Препарат нового класса для лечения шизофрении
К сожалению полный текст статьи доступен только за 18$
Как может убедиться Arjuna, все время упиравший на глютаматную теорию, она, судя по этому препарату, оплошала.
Очень печально.
Как может убедиться Arjuna, все время упиравший на глютаматную теорию, она, судя по этому препарату, оплошала.
Очень печально.
В чем именно оплошание?
PS: пошукал тут по сусекам… (обожаю Web2.0 с его communities и social networks) - полный текст “Activation of mGlu2/3 receptors as a new approach to treat schizophrenia: a randomized Phase 2 clinical trial” (PDF) ищите во вложении, а чтобы его ненароком не проиндексировали поисковики и не пришли потом к нам с вопросами “откуда дровишки” - запаковано в селфекстрактор rar (.exe), пароль на архив: psychoreanimatology
SRF: Глутаматный регулятор может стать альтернативой блокаторам рецепторов D2
Глутаматная гипотеза шизофрении
P.S. Спасибо за fulltext, Dr.Admin!
Как может убедиться Arjuna, все время упиравший на глютаматную теорию, она, судя по этому препарату, оплошала.
Уважаемый, cross, почему же теория оплошала? В статье, ссылку на которую Вы привели, говорится, что лекарство, созданное на основе глютаматной теории, по эффективности превосходит оланзапин!
С уважением, Dreamer.
почему же теория оплошала? В статье, ссылку на которую Вы привели, говорится, что лекарство, созданное на основе глютаматной теории, по эффективности превосходит оланзапин
Я имел прежде всего в виду следующую фразу из сообщения:
“Все антипсихотические препараты, к сожалению, имеют серьёзные противопоказания, и этого недостатка не лишено и новое средство.”
а также то, что сравнение производится с оланзапином - одним из худших из атипичных по побочным последствиям.
Если Вы почитаете на сайте компании Eli Lilly их тактику продвижения оланзапина, то за голову можно схватиться:
они удовлетворяли-улаживали все иски на стадии начального внедрения, чтоб сохранять лицо.
Если уж выпускается лекарство нового класса, по “правильной” теории, то и результат должен быть не такой смазанный, как там описано, а на голову выше, типа появления галоперидола.
Если уж выпускается лекарство нового класса, по “правильной” теории, то и результат должен быть не такой смазанный, как там описано, а на голову выше, типа появления галоперидола.
Очень спорно, никто и не ожидал, чтобы антипсихотик вышел бы совсем без побочек, хотя спектр побочек нового класса понятен очень приблизительно, а о выраженности при терапии вообще слишком рано говорить.
The most common treatment-emergent adverse events in the LY2140023 group were insomnia, affect lability (P ¼ 0.038), nausea, headache, somnolence and blood creatine phosphokinase increase.
“В группе, принимавшей лекарство, наиболее частыми побочными эффектами были бессонница, лабильность аффекта (смена настроения?), тошнота, головная боль, сонливость и повышение уровня креатинина фосфокиназы в крови.”
Однако, это все, конечно, предварительные данные, к тому же спецэффекты у оланзапина более неприятны (отображены в табличке но.2 в публикации), к тому же:
Although affect lability seems to represent the most important potential adverse event, it should be noted that this outcome was observed primarily at one clinical site. According to the investigator at the site, some patients with severe affective flattening and withdrawal not only exhibited an increase in emotional response, but also showed spontaneous emotional fluctuations (such as memories of past emotionally important events). In general, the patients seemed to be more emotional than before. In future trials we will attempt to closely follow and increase our understanding of this potentially interesting observation.
“Хотя неустойчивость настроения представляла, судя по всему, самый заметный из побочных эффектов, следует отметить, что она наблюдалась преимущественно на одной из точек наблюдения. По словам наблюдателя с этой точки, некоторые пациенты со значительно сглаженным аффектом и отстранённостью не только стали реагировать более эмоционально - были отмечены спонтанные эмоциональные колебания (такие как воспоминания эмоциональных событий из прошлого). В среднем, пациенты казались более эмоциональными. В будущих испытаниях мы попробуем углубить наше понимание этого потенциально интересного эффекта.”
Опять же, нужно делать поправку на стремление компании представлять все в лучшем свете и помнить о скандале с сознательным укрытием данных о метаболических подарочках от оланзапина (Zyprexa). Нужно ждать результатов III стадии испытаний и одобрения FDA. Но даже при провале этого лекарства сам факт создания средства на основании предварительно возникшей научной гипотезы и факт создания первого антипсихотика, не связанного с блокадой D2, является прорывом в психиатрии.
По словам наблюдателя с этой точки, некоторые пациенты со значительно сглаженным аффектом и отстранённостью не только стали реагировать более эмоционально - были отмечены спонтанные эмоциональные колебания (такие как воспоминания эмоциональных событий из прошлого). В среднем, пациенты казались более эмоциональными.
Многообещающий эффект. Поскорей бы лекарство прошло все клинические испытания и было одобрено к применению!
Но даже при провале этого лекарства сам факт создания средства на основании предварительно возникшей научной гипотезы и факт создания первого антипсихотика, не связанного с блокадой D2, является прорывом в психиатрии.
Это слова из статьи-рекламы, предваряющие продвижение еще не утвержденного лекарства.
Результаты побочных эффектов в таблице 2 в статье заставляют усомниться в большом продвижении вперед.(у зипрексы меньше)
Оланзапин был утвержден целых 10 лет назад и глютаматной теории почти столько же, а результата пока нет. Гора родила мышь.
Вообще усиленное продвижение этой теории на сайте schizophreniaforum.org и все победные реляции вокруг(испытания аж в 10 клиниках РФ) - прямо ангажированность.
Что-то мало слышно там же о мебранной теории фосфолипидов, которая уж куда плодотворнее могла бы быть в деле лечения.
Вся эта история совместно с углублением в бесконечное разложение генов по полочкам напоминает мне физику 60-х годов, когда вбухивались огромные средства в исследования изотопов, кварков и т.п.
Где результат тех исследований и затраченных средств? Разве что в радиоактивном полонии.
Свежая статья в New York Times:
Из блога Mind Hacks:
Psychosis and the coming glutamate revolution (Психоз и грядущая глутаматная революция).
Свежая статья в New York Times:
Daring to Think Differently About Schizophrenia
Хорошая статья, язык чешется прокомментировать, времени не хватает.
Вероятно, успехи в разработке прототипов подтолкнули исследования mGlu-рецепторов. Вот интересный обзор открытия в Nature Reviews Neuroscience. Насколько я понял, метаботропные глутаматные рецепторы поддерживают работу NMDA-рецепторов, позволяя сохранять долговременную потенциацию при длительной стимуляции. То есть участвуют в механизмах памяти. При длительной стимуляции NMDA-рецепторы “устают”, и идет уже не усиление связей, а ослабление, и mGlur-ы запрягаются в связку к NMDA и вступают “на долгую работу” поддержки памяти. Антагонисты NMDA и mGlur подавляют память. То есть mGlu-агонисты, новые антипсихотики, теоретически могут усиливать процессы памяти\обучения (но на самом деле там несколько типов рецепторов и куча взаимодействий, так что нужно копать подробнее).
Synaptic plasticity: Learning through continuing potentiation
Leonie Welberg
One of the main cellular mechanisms assumed to underlie learning is long-term potentiation (LTP), an experimental form of synaptic plasticity that results in a long-lasting increase in the strength of synaptic transmission. However, prolonged synaptic stimulation in vitro eventually stops producing further LTP (also known as ‘LTP occlusion’). So, how does ongoing experience result in further learning? Clem et al. now show that the opposing actions of activated N-methyl-D-aspartate receptors (NMDARs) and metabotropic glutamate receptors (mGluRs) allow progessive synaptic strengthening during sensory-induced plasticity.
To study the link between LTP, synaptic strengthening and learning the authors used a single-whisker experience (SWE) protocol in which all but one of a mouse’s whiskers were removed, resulting in the potentiation of synapses within the barrel cortical column that receives input from the remaining whisker. They demonstrated that administering an NMDAR antagonist during the initial phase of SWE prevented this synaptic strengthening. In addition, application of an NMDAR antagonist blocked the LTP that was induced by pairing (a procedure in which presynaptic stimulation is paired with postsynaptic depolarization) in barrel column synapses of control mice, indicating that NMDAR activation is required for both in vivo SWE-induced synaptic strengthening and in vitro LTP in barrel cortex synapses.
Interestingly, after 24 hours of SWE, pairing could no longer potentiate barrel column synapses — in other words, prolonged SWE caused the occlusion of further LTP at these synapses. In the past, this has been interpreted as evidence that SWE induced LTP early on and that no further LTP could be elicited as SWE continued. Crucially, however, Clem et al. showed that application of an NMDAR antagonist prevented this SWE-induced occlusion of LTP, indicating that NMDAR activation acts to suppress synaptic strengthening after prolonged sensory stimulation. Application of an mGluR antagonist plus an NMDAR antagonist to barrel column slices from SWE mice completely prevented pairing-induced LTP, suggesting that mGluR counteracts the NMDAR-mediated synaptic depression and maintains synaptic plasticity after long-term sensory experience.
The roles for NMDARs and mGluRs in synaptic plasticity in brain slices were confirmed in vivo by showing that administration of an NMDAR-antagonist to SWE mice prevented LTP occlusion, and that LTP was reduced in slices from mice that had received an mGluR antagonist. Together, these findings indicated that NMDAR activation mediates the induction of LTP at synapses of the barrel cortex, but inhibits it after prolonged stimulation, whereas activation of mGluR allows further potentiation.
Importantly, the authors also showed that NMDAR- and mGluR-mediated synaptic plasticity is linked to learning: SWE animals showed improved whisker-dependent association conditioning compared with whisker-intact mice, and treating SWE mice with an NMDAR-antagonist or an mGluR-antagonist enhanced or reduced learning, respectively.
These data provide evidence that LTP, synaptic strengthening and learning are probably underpinned by activation of NMDARs followed by activation of mGluRs. This process would explain why, despite NMDAR-dependent LTP occlusion, learning remains possible with continuing experience.
Clem, R.L., Celikel, T. & Barth, A. L. Ongoing in vivo experience triggers synaptic metaplasticity in the neocortex. Science 319, 101–104 (2007).
То есть mGlu-агонисты, новые антипсихотики, теоретически могут усиливать процессы памяти
Сразу скажу только, что по моим наблюдениям механизм долговременной памяти у шизофреников не страдает.
Сразу скажу только, что по моим наблюдениям механизм долговременной памяти у шизофреников не страдает.
Да, но процессы LTP могут быть связаны не только с памятью, это вообще процессы “прокладывания связей” между нейронами, ИМХО.
Есть данные, что NMDA-блокаторы, вызывающие у людей психоз, у мышей вызывают ослабление долговременной потенциации (LTP). Когда у мышей нокаутируют рецептор mGlur1, наблюдаются отклонения, присущие шизофрении - нарушение преимпульсного ингибирования. Это доводы из недавней новости на SRF про то самое открытие связи NMDAr-mGlur: Rethinking Learning and Memory—mGluRs, LTP, and Potential Therapies (“Переосмысление процессов памяти и обучения: mGlu-рецепторы, долговременная потенциация и возможные методы терапии”).
Там также говорится, что фармкомпании буквально кинулись разрабатывать лекарства, нацеленные на mGlur-ы:
“In fact, the recent positive mGlu2/3 trial could herald a new era of treatment for schizophrenia, since all antipsychotic drugs used to date target the dopaminergic system. In addition, an mGluR1 modulator, AZD9272, is currently undergoing trials for schizophrenia (see SRF Drugs in Clinical Trials) and just last week Pfizer Inc. announced an agreement with the Japanese company Taisho Pharmaceutical to develop their mGluR1 agonist TS-032 for schizophrenia as well (see Pfizer press release). Similarly, Merck & Co., Inc. will develop an mGluR5 drug from the Swiss Addex Pharmaceuticals (see Addex press release).—Tom Fagan.”
И Пфайзер, и японская Тайшо, и Мерк столбят себе прототипы mGlur-ов..
И еще одна интересная мысль. В одном медицинском подкасте я услышал занятный факт из истории медицины - еще в начале, кажется, 19 века было известно, что многие болезни вызываются бактериями, так как бактерии, конечно же, можно было наблюдать с помощью мелкоскопов. Но не было методов лечения, диагностики, и многие врачи по-старинке придерживались теории “миазмов”, плохого воздуха, и посылали богатых больных в экзотические и приятные места, (а бедных, как всегда - в банальные и неприятные пешие эротические прогулки, но не в этом суть). Так вот, оратор сказал, что как только появились первые методы лечения, теория миазмов как-то чудесным образом вдруг испарилась.
Как любят говорить западные нейрофизиологи про процессы обучения - “use it or lose it”, всё что не используется в работе, забывается и не учитывается сознанием. Так же сейчас можно психиатра-студента заставить учить глутаматные механизмы, он все вызубрит за ночь, но через месяц работы, не имея ничего, кроме D2-блокаторов, просто забъёт на все эти премудрости. Когда появятся новые препараты и биологические маркеры шизофрении, это само собой обяжет врачей к необходимости узнавать что-то новое про механизмы болезни, в том числе окислительные и токсоплазмоидные и проч. и проч. и проч.
А до этого будут, с одной стороны, прописывать нейролептики излишне часто (но ведь и вы, Cross, признаёте, что они помогают), с другой - обзывать психиатрию псевдонаукой, а причины шизофрении видеть в double bind или еще какой-нибудь бредовой теории, и предлагать “лечение” с помощью НЛП, холотропного вдыхания и выдыхания, плясок с бубном. Инструментарий определяет сознание; если в руках лишь один молоток, всё вокруг начинает принимать очертания гвоздей.