Причины резистентности к терапии депрессии (рассуждение) · страница 3

user1321 пишет:
Почему тогда вы не принимаете клозапин, раз он такой хороший и действует на корень зла?

Потому что клозапин имеет смертельно опасные побочки такие как агранулоцитоз.

Почему принимаете кветиапин, который в вашей дозировке 300 мг как антипсихотик, вроде бы, и не работает?

В такой дозе он работает и как антипсихотик. Другое дело что острый психоз не заглушит, но мне и не нужно.

И вот такой у меня вопрос - что плохого в гипомании?

Когда я был по моложе то тоже считал что мания это сильно. Теперь так не считаю, ляда это. Смешанный аффект на самом деле круче всего. Самый продуктивный в социальном плане эт т.н. гиперстеничная депрессия(дисфория).

Патогенез (причины) нейролептического дефицитарного синдрома связывают с избыточной блокадой дофаминергических рецепторов в префронтальных и фронтальных долях коры (что приводит к когнитивным нарушениям и развитию апато-абулического синдрома, аналогичного по патогенезу апато-абулии при шизофрении и тоже связанного со снижением дофаминергической нейропередачи в лобных долях), в лимбической системе (что приводит к снижению эмоциональной реактивности, эмоциональному оскудению и отупению, безразличию, к развитию нейролептической депрессии или дисфории), в гиппокампе (что приводит к нарушениям памяти) и в нигростриарной системе (что приводит к развитию сопутствующих экстрапирамидных нарушений — лекарственного паркинсонизма и акатизии).

когнитивным нарушениям - ??? есть какие-нибудь онлайн тесты что-бы проверить?
развитию апато-абулического синдрома - check
снижению эмоциональной реактивности - check
эмоциональному оскудению и отупению - check
безразличию - check! check! check!
нейролептической депрессии - ???
дисфории - uncheck
нарушениям памяти - check
лекарственного паркинсонизма и акатизии - uncheck

Юзеру ответ (не с руки цитатки делать).
Шар или бар я не знаю, есть аргументы в пользу как одного,так и другого. Мне без разницы.
Что касается отчетливого действия лекарств. На меня действительно как различного вида психостимуляторы, так и транквилизаторы, так и НЛ, НТ и АД почти не действуют по основному своему профилю. Было бы,конечно,интересно узнать,почему. Вот реально, кто с чего кайфоловит, а мне вообще параллельно((
Единственное,что было точно (я не о побочках,их я ловлю частенько от разного рода препаратов)-это действие амитриптилина. Первый раз я ушла от него в гипоманию (на первых порах,потом перестал ощущаться), второй раз были капельницы-словила аццкую смешанку, ттт. Второй раз реально почувствовала велаксин (300мг) - депру ослабил хорошо,но побочки чет были несовместимы с жизнью. Планирую к нему возвращаться более осторожно. Вообще, крутяшный препарат.

А уместно ли причины резистентности депрессии сводить только к изменению чувствительности и плотности рецепторов?А почему этой причиной не может быть атрофия того же префронтального кортекса как следствие,например,хронического стресса?И тогда любые манипуляции с рецепторами по большому счету бесперспективны.У меня после приема агомелатина только внутреннее напряжение и бессонница с последующей дневной разбитостью.У кого положительный опыт приема этого препарата-просьба отписаться.

А уместно ли причины резистентности депрессии сводить только к изменению чувствительности и плотности рецепторов?

В мозге несколько десятков типов рецепторов. В одних частях мозга они отвечают за одно, в других - за другое. Например, дофаминовые D2 в разных областях отвечают за развитие психозов, регулировки пролактина через гипофиз, двигательные механизмы (если грубо говорить). Все рецепторные системы взаимосвязаны. Одно влияет на другое, то, в свою очередь, на третье и так по цепочке. Это, своего рода, причинно-следственные связи. Я склонен полагать, что все психические расстройства происходят из-за того, что в каком-то звене (или звеньях) происходит сбой. Обусловленный органическими или генетическими причинами. Этот сбой тянет за собой целую вереницу нарушений. И в конечном итоге проявляется в виде конкретного заболевания. Все проблемы человека со здоровьем имеют биохимическую природу. Если бы только можно было бы точно локализовать где сбой и воздействовать на ПРИЧИНУ, то проблем бы не было с лечением. По большому счету, лечится следствие. Как, например, типичные нейролептики блокируют D2 рецепторы, везде и неселективно. Психоз уходит, но имеем кучу побочек из-за такого залпа из пушки по воробьям. Если бы только можно было выявить корень зла - то звено, где произошел сбой и воздействовать на него. Все по цепочке бы восстановилось в норму.

Так вот, говоря про резистентность. Я лично не знаю, в чем ее причины, их может быть много. Но по большому счету это означает, что текущая схема лечения, воздействуя на следствие, а не на причину, не может в должной мере перестроить рецепторы нужным образом. Если допустить, что в моем случае проблема обусловлена высокой плотностью или чувствительностью 5HT2C (или 5HT2A) рецепторов, то можно ждать, пока избыток серотонина в синапсе десенсибилизирует их настолько, что начнется ремиссия. Но если генетически порог их отключения низкий, то ничего кроме побочек не будет. Тогда можно попробовать антагонисты этих рецепторов, чтобы проверить теорию. Антагонисты опасны резкой отменой, так как под их воздействием чувствительность и плотность рецепторов должна будет еще больше увеличится. Но эффект они могут дать намного раньше. По крайней мере можно будет сделать какие-то выводы.

user1321, флуоксетин partial agonist 5-HT2C, а не антагонист.

На деле же, он проявляет свойства агониста, отсюда и анорексигенный эффект.

Из АД’ов полными антагонистами являются, к примеру, миансерин-миртазапин.

И кветиапин, кстати, антагонист 5-HT2A, а не 5-HT2C.

Из АД’ов полными антагонистами являются, к примеру, миансерин-миртазапин.

Более того, они даже обратные агонисты. Т.е. это как отрицательное значение, которое даже ниже нуля.

user1321, флуоксетин partial agonist 5-HT2C, а не антагонист.

Я, наверное, не просто так тут на десять листов распинаюсь? Ясное дело, что флуоксетин непрямой агонист посредством СИОЗС механизма. Но он также является антагонистом 5HT2C, согласно последним исследованиям.

Более того, они даже обратные агонисты. Т.е. это как отрицательное значение, которое даже ниже нуля.

Все (большинство) антидепрессанты - непрямые агонисты серотониновых рецепторов через механизм обратного захвата или механизм разрушения посредством МАО. Тот факт, что они кроме всего прочего еще и обратные агонисты (как side-effect), к сожалению ни о чем не говорит, так как значение имеет совокупное влияние лигандов на мембрану. И перевешивает здесь, я уверен, именно увеличение концентрации серотонина.

Другими словами, все препараты, увеличивающие концентрацию серотонина (естественного агониста 5HT) в синапсе, которые ко всему прочему являются обратными агонистами и/или антагонистами 5HT не позволяют в должной мере оценить теорию причастности 5HT2A(C) к нехватке дофамина в мезокортикальной области мозга. Так как перевешивает, судя по-всему, именно действие естественного агониста - серотонина. Чтобы проверить теорию, нужен препарат, не влияющий на ИОЗС и ИМАО механизмы. Кветиапин является антагонистом 5HT2A, обратным агонистом 5HT2C и НЕ увеличивает концентрацию серотонина в синапсах. Это как минимум согласно Википедии. Уверен, есть серьезные исследования относительно его влияния на 5HT2. Он сможет подтвердить или опровергнуть теорию. Уже заказал его, жду.

Dmitriy_spb, вы пробовали кветиапин (сероквель)?

Отпишу небольшой трип-репорт по поводу приема сероквеля. Начал с 25 мг и медленно наращивал до 150 мг с шагом 25 мг в день. На дозе 150 мг просидел 8 дней и сдался. Препарат не мой. В первый же день приема просто вырубило от сонливости. Закладывает нос от расширения сосудов, сильная ортостатическая гипотензия. Иногда даже боялся ночью встать с кровати, чтобы не убиться по пути в туалет. Жуткая сонливость, которая граничит с опьянением. Я от полбутылки водки в свое время так тупо себя не ощущал. Препарат имеет короткий период полу-выведения. Но даже при таком раскладе больше половины следующего дня состояние отупления, котелок не варит, сложно сконцентрироваться, сонливость.

Мое резюме такого. Пациентам с депрессией с потерей энергии, вялостью, утомляемостью, сонливостью препарат пить НЕ рекомендую ни при каком раскладе даже в комбинации. Судя по воздействию на рецепторные комплексы, антидепрессивное действие препарата проявляется за счет антагонизма к 5HT2A. Я конечно извиняюсь, но блокаторов 5HT2A на рынке и без сероквеля хватает. Сероквель - мощнейший антагонист H1 и alpha-1, чем вызывает дикую сонливость (сонливое опьянение) и ортостатическую гипотензию. Несомненно, хорошее побочное действие при купировании психозов, но не для лечения депрессивных состояний с сонливостью и потерей энергии. За счет блокады alpha-1 гетерорецепторов серотониновых нейронов УМЕНЬШАЕТ передачу нервного импульса через них и, соответственно, высвобождение серотонина в синапс.

Возвращаясь к теме ветки - хочу все же проверить теорию по блокаде 5HT2C и реципрокному высвобождению дофамина в мезокортикальной области. Поскреб по сусекам и нашел завалявшуюся пачку миртазонала (ремерон) Из значимого взаимодействия с рецепторами:

Mirtazapine is an antagonist/inverse agonist at the following receptors:

5-HT2A receptor (Ki = 69 nM)
5-HT2B receptor (Ki = ? (~20-fold lower than for 5-HT2A/2C))
5-HT2C receptor (Ki = 39 nM)
5-HT3 receptor (Ki = ? (similar to 5-HT2A/2C (mouse neuroblastoma cell)))
5-HT7 receptor (Ki = 265 nM)
α1-adrenergic receptor (Ki = 608 nM (rat))
α2A-adrenergic receptor (Ki = 20 nM)
α2B-adrenergic receptor (Ki = ? nM (likely similar to α2A/α2B-adrenergic))[citation needed]
α2C-adrenergic receptor (Ki = 18 nM)
H1 receptor (Ki = 1.6 nM)
mACh receptors (Ki = 794 nM (rat))

All affinities listed were assayed using human materials except those for α1-adrenergic and mACh which are for rat tissues, due to human values being unavailable.

Though not known to have ever been screened at this site, it is possible that mirtazapine may act on the 5-HT6 receptor as well. Supporting this speculation is the fact that its analogue mianserin (which, structurally, can also be called 6-desazamirtazapine) has been shown to have high affinity for 5-HT6 and does not produce cAMP accumulation (indicating it is an antagonist).

То есть, практически все, что надо. Блокада 5HT2A (собственно, антидепрессивный эффект) и 5HT2C (убирает тревогу + высвобождение дофамина) + Блокада ауто- и гетеро- α2 (усиление серотониновой и норадреналиновой передачи). Нет разве что механизма СИОЗС, который потом можно будет подключить - самый селективный СИОЗС ципралекс, например. Описывают случаи даже добавления СИОЗСиН велаксина (California rocket fuel).

Ремерон я пил и раньше. Но эффект оценить было сложно, так как до ремерона было много чего, всего и не вспомнишь. К ремерону я добавлял даже велаксин. Правда пил не долго такую комбинацию. Сейчас хочу подойти ко всему осознанно. Довести ремерон для начала до 45-60 мг и посмотреть на динамику. Там в случае необходимости подключить СИОЗС ципралекс.

ремерон то-же сильно блочит h1. мои попытки скорректировать этот баг бетагистином успехом не увенчались

Такая тема, а меня тут еще нет :(
Как подсказать врачу, что позитивный эффект в первые дни приема 2.5 мг трифтазина есть именно выброс дофамина, а не антипсихотическое/растормаживающее действие трифтазина? Вроде он уже и опыта в этом на мне поднабрался, а все равно надеется, что трифтазин и дальше будет помогать. Другой врач в отпуске, подсказать ему это не может.
Подобные улучшения у меня были на всех типичных и не очень НЛ в малых дозах (исключение - рисполепт, тогда изменение было на максимальной дозе) и все носили одинаковый характер - довольно быстрое начало, и чем сильней изменение, тем быстрее начинается, постепенное окончание, в некоторых случаях - ощущения изменения психики, а полтора года назад и вовсе было полный сброс всего мозга и новое его включение на качественно новом уровне, жаль только, что длилось три часа.

Как подсказать врачу…
никак, для врачей дофамин это враг номер 1. даже местные, вроде продвинутые отказываются признавать “дофаминовую депрессию”

никак, для врачей дофамин это враг номер 1. даже местные, вроде продвинутые отказываются признавать “дофаминовую депрессию”
Но у меня не депрессия…

user1321, сероквель надо было НЕ медленно наращивать, а стартовать с 300. Было бы легче. Миртазапин также надо не наращивать, а стартовать с 45-90 мг.

У этих 2х лекарств (кстати, так же и у клозапина) парадоксальное свойство при повышении дозировки седация падает, а не увеличивается.

Да тут шизофрения-нешизофрения, депрессия-недепрессия, все равно. У меня может и диагноза как бы три: F21.3, F21.5, F20.6. Тут все дело в синдроме. И синдром у меня - апато-абулический. Недостаток дофамина. Или глутамата. И вот как бы это поправить, что бы все было как при том улучшении.