Причины резистентности к терапии депрессии (рассуждение)
#1Собственно, порассуждать хотелось бы о биохимических причинах развития депрессивных состояний и о возможных причинах резистентности терапии. Постараюсь кратко и по-сути (кратко не получилось).
Я перепробовал много антидепрессантов. Длительными курсами, в комбинации с низкими дозами нейролептиков, с нормотимиками. Проще назвать то, что я не пробовал, чем то, что уже перебрал. Так вот, по-настоящему мое состояние изменил только флуоксетин на первых днях приема в самом начале моего “пути”. Тогда я ощутил полное исчезновение всех негативных симптомов и, вероятно, ощутил на себе гипоманию, эйфорию или что-то около того. Но через пару дней продолжения приема флуоксетина это “окно” закрылось, и я вернулся в свою яму, в которой и сижу по сей день (с тех пор прошло 3 года). И только сегодня, как мне кажется, мне удалось понять причину смены фазы, кратковременной ремиссии или чего бы там ни было.
Многие полагают, что депрессивные состояния связаны с нехваткой серотонина - это один огромный миф. Напрямую концентрация серотонина в синапсах с депрессией не связана. За настроение и удовольствие, мотивацию отвечает совсем другой нейромедиатор, дофамин. На мой взгляд, как раз его истощение в определенных зонах мозга и ведет в тому говнянному состоянию, которое многим здесь, вероятно, пришлось на себе испытать. Причин может быть множество, у разных людей они, вероятно, разные, но вот что я думаю про мой конкретный случай…
Почему все перепробованные АД и близко не дали того эффекта, что дал флуоксетин. Оказывается, он единственный из СИОЗС(иН), кто является антагонистом 5HT2C рецепторов. Как раз тех рецепторов, чрезмерная стимуляция которых приводит в тревоге и сексуальным нарушениям. Самое важное, что посредством 5HT2C контролируется высвобождение дофамина. Чрезмерная стимуляция 5HT2C напрочь блокирует дофаминовую нейротрансмиссию. Говоря о чрезмерной стимуляции я подразумеваю некоторые (генетические) нарушения, при которых либо плотность, либо чувствительность данных рецепторов в норме повышена. А у многих депрессивных больных она повышена.
Задача терапии при таком раскладе сводится не к повышению уровня серотонина, а к нормализации нейротрансмиссии посредством 5HT2C рецепторов. Большинство АД увеличивает концентрацию серотонина в синапсе. Это, наоборот, приводит к дополнительной гиперстимуляции 5HT2C, что еще больше усугубляет ситуацию. То самое усиление тревожности на начальном этапе лечения СИОЗС(иН). Гиперстимуляция серотонином приводит к десенсибилизации серотониновых рецепторов, в том числе и 5HT2C. Организм адаптируется и делает все для того, чтобы вернуть в норму нейротрансмиссию. Чем больше серотонина, тем меньше становится чувствительность и плотность серотониновых рецепторов, и до определенного порога, таким образом, общее воздействие на мембрану остается неизменным с небольшими колебаниями. Но задача терапии в том, чтобы СНИЗИТЬ воздействие на мембрану посредством 5HT2C. И вот при должных дозах, при должном времени терапии, в итоге чаша весов должна склониться в сторону десенсибилизации. Должна, но так получается не всегда. Воздействие идет на ВСЕ серотониновые рецепторы, всех типов и подтипов. На высоких дозах начинается целый системный сбой, куча побочных эффектов. Поэтому, нужного эффекта можно просто не дождаться. Другие подтипы 5HT рецепторов дадут целый ряд системных нарушений раньше, чем препарат отработает по 5HT2C.
Но флуоксетин другой. Он сам БЛОКИРУЕТ 5HT2C. Так вот как выглядела картина. На самом начальном этапе (несколько дней по 20 мг) флуоксетин увеличил концентрацию серотонина в синапсах, увеличил воздействие его на 5HT2C, чем ОЧЕНЬ сильно обострил тревогу. Но, в то же время, он начал блокировать 5HT2C + началась естественная десенсибилизация серотониновых рецепторов. Так сложилось, что в один момент, воздействие на нейроны посредством системы 5HT2C резко уменьшилось, десенсибилизация и БЛОКАДА перевесили усиленное воздействие серотонина в синапсах. Реципрокно заработала дофаминовая система и на фоне 10-летней депрессии наступила эйфория. Затем, еще через пару дней, концентрация серотонина в синапсах (за счет СИОЗС) выросла настолько, что склонила чашу весов обратно в свою сторону, вновь вернулись тревога и депрессия.
Из антидепрессантов, антагонистом 5HT2C также является триттико. Но он тоже влияет на обратный захват. То есть действует “с двух сторон” и, в итоге, без толку.
Еще двумя распространенными антагонистами 5HT2C являются антидепрессант агомелатин (вальдоксан) и нейролептик кветиапин (сероквель). Причем агомелатин действует избирательно только на мелатониновые рецепторы и на 5HT2C, а на обратный захват серотонина не влияет. Стало быть, по логике вещей, эффект от него в моем конкретном случае должен проявиться. Он просто заблокирует 5HT2C, без увеличения концентрации серотонина. Другие серотониновые рецепторы не задействованы, большого количества системных сбоев (побочек) просто не будет. Если теория верна, то агомелатин должен помочь лучше чем все, что я пробовал до этого. Кветиапин тоже может помочь, но затрагивает гораздо больше рецепторных систем и должен давать гораздо больше побочек. Самое интересное, что агомелатин провалялся у меня на полке 3 года, я так и не решился его принимать, так как он имеет доказанное дозозависимое токсичное воздействие на печень. Недавно его выбросил. Но теперь склоняюсь к тому, чтобы заказать его снова.
Другим вариантом было бы попробовать сероквель в дозировках до 300 мг. Вероятно тогда уже добавить к нему флуоксетин. Задача - заглушить 5HT2C чем бы то ни было во что бы то ни стало. Видимо, у меня генетическая проблема именно с этой подсистемой серотониновых рецепторов. Я с детства был очень тревожным. Вот такие вот рассуждения. Может у кого возникнет мнение на это счет - буду рад послушать.
Кто-нибудь принимал агомелатин (вальдоксан)? По каким показаниям? С каким эффектом?