(Т1/2)Препараты с низким периодом полувыведения.

Интересовался атомоксетином(СДВГ в частности) и вот тупо не понимаю как он может работать с Т1/2= 3часа. Мамы говорят что он разворачивается месяцок, психиатры же на профильном СДВГ-шном форуме лепят в свою очередь какую-то херь про то что он должен якобы “накопится в организме”?.. Как это вообще возможно с таким Т1/2?

Не вызывает ли такие колебания концентрации препарата толерантности рецепторов? Либо может он и работает за счет этой толерантности? На такую мыслю меня натолкнуло отсутствие в других СИОЗН показаний для СДВГ и наличие их у альфа-2-адреноблокаторов, типа “спалим” рецепторы к чертовой бабушке и поделом?

Либо период полувыведения препарата не является объективным показателем качества фармакологического воздействия?

Кто принимал и разбирается в препаратах с низким Т1/2, отпишитесь?

Этот же камень в огород вальдоксана(агомелатина). В упор не пойму, как реализуется его антидепрессивный эффект, через блокаду 5HT2C, якобы. Ведь это очень непродолжительная блокада.

А вот как работают ОИМАО(ведь и моклобемид и пиразидол тоже очень быстро вымываются из крови, а принимать их достаточно 2 раза в сутки) - это понять можно. Препарата уже может не быть в крови, но связь с ферментом МАО держится ещё несколько часов. А для необратимых ИМАО и того дольше.

Аналогично с Ингибиторами Протонной Помпы(это в гастроэнтерологии). Мне понятно в общих чертах, как они блокируют секрецию соляной кислоты даже при однократном приёме в сутки, при том что там T1/2 порядка 1-2 часов. Т.е. препарат связался где надо с кем надо и эта связь удерживается, даже если препарата уже нет в крови, но он продолжает действовать.

для СДВГ и наличие их у альфа-2-адреноблокаторов

Не блокаторы, а наоборот агонисты(клонидин - это агонист альфа-2). Альфа-2 - это что-то типа тормозного ауторецептора, если его стимулировать - выброс нейромедиаторов снижается, если блокировать - повышается. Клонидин снижает выброс нейромедиаторов(путём стимуляции альфа-2). Альфа-2-блокаторы(эффект противоположный клонидину) - это антидепрессанты типа миртазапина и миансерина, вот они повышают выброс нейромедиаторов и обладают антидепрессивными свойствами.

И весьма странно, почему при СДВГ, где даже антидепрессанты могут быть эффективны(в частности СИОЗСиН), вдруг эффективен так же депрессогенный клонидин. Не понимаю. Вроде, наоборот, чем больше нейромедиаторов(в частности норадреналина) выбрасывается в синапс - тем лучше должно быть для СДВГ, но с клонидином какой-то и впрямь парадокс(ибо он снижает выброс норадреналина в синапс).

История прямо как с тианептином(коаксилом). Всё наоборот.

Но ведь клонидин - это(если я ничего не путаю) чуть ли не последняя линия в лечении СДВГ, как и коаксил при депрессии(тоже далеко не первая, даже в тех странах, где он есть).

Dmitriy_spb пишет:
А вот как работают ОИМАО(ведь и моклобемид и пиразидол тоже очень быстро вымываются из крови, а принимать их достаточно 2 раза в сутки) - это понять можно. Препарата уже может не быть в крови, но связь с ферментом МАО держится ещё несколько часов. А для необратимых ИМАО и того дольше.

Следовательно Т1/2 не является четким показателем рабочего периода для препарата?

Не блокаторы, а наоборот агонисты(клонидин - это агонист альфа-2).

Дима, обсасывали пять тысяч раз. Их называют блокаторами потому что блокируют адреналиновую передачу и мало важно где находится рецептор по отношению к синапсу.

И весьма странно, почему при СДВГ, где даже антидепрессанты могут быть эффективны(в частности СИОЗСиН), вдруг эффективен так же депрессогенный клонидин. Не понимаю. Вроде, наоборот, чем больше нейромедиаторов выбрасывается в синапс - тем лучше должно быть для СДВГ, но с клонидином какой-то и впрямь парадокс.

РКИ просто тьма. Хочу заметить что в РКИ нет никаких СИОЗН кроме атомоксетина, а вот адреноблокаторы есть, аж два. Ну вот хотя бы. Так что тут first line это нужно ещё разобраться.
Кроме того неоднократно читал в книгах неврологов(и всяких нейро-био-физиологов) что альфа-2-адреноблокаторы выводят макак и прочих парнокопытных из кетаминового диссоциативного психоза.

Депрессия это не СДВГ. Вон тот же кетамин вполне себе обладает антидепрессивным потенциалом. При его длительном употреблении хандры не будет как и вообще эмоций . Я думаю что чем больше нейромедиаторов тем не всегда лучше.

Следовательно Т1/2 не является четким показателем рабочего периода для препарата?

Я бы сказал, что не всегда является. Всё зависит от конкретного механизма действия(от фармакодинамических особенностей).

В некоторых случаях препарату надо быть постоянно в крови в каких-то концентрациях, а в некоторых препарат попал в кровь, от туда просочился в иные среды, где образовал некую связь и задержался надолго(и дальше уже даже при падении концентрации в крови эффект препарата остаётся).

альфа-2-адреноблокаторы

Повторюсь, альфа-2-адреноблокаторы - это миртазапин с миансерином. Клонидин с гуанфацином - это альфа-2-адреностимуляторы. Если валить всё в кучу, просто возникнет путаница.

Именно так по русски их везде и называют. Ибо они стимулируют рецептор альфа-2.

Или вот:
http://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_1452.htm

“Стимулирует центральные альфа2-адренорецепторы…” (именно стимулирует, а не блокирует)

Как бы это парадоксально не звучало, но такова терминология.

Dmitriy_spb пишет:
“Стимулирует центральные альфа2-адренорецепторы…” (именно стимулирует, а не блокирует)

Да какая разница? Адреналиновой передачи всеравно нет. Суть дела то от того не меняется. Назовем их просто адреноблоаторы без приставки альфа-2.

Кстати, по поводу “больше нейромедиаторов - лучше”. Неоднократно читал что то же метилфенидат может вызвать депрессию(не говоря уже о психозах и тревожных расстройствах). Только, как я думаю, депрессия будет тоскливая(меланхолия).

Дмитрий, как Вы думаете, жесткие колебания в дозировке препарата могут вызвать толерантность рецепторов?

Назовем их просто адреноблоаторы

Но тогда уж не только “адрено”, опосредованно они и передачу серотонина угнетают тоже.

Называют их по механизму их прямого непосредственного действия. Есть пресинаптический альфа-2-адренорецептор, они его стимулируют. А потом уже за этим следует каскад вторичных каких-то косвенных преобразований в ЦНС, в том числе замедление норадреналиновой и серотониновой синаптической передачи.

Но такова уж общепринятая терминология. Чтобы не было путаницы, уж лучше её придерживаться.

Кстати, по поводу “больше нейромедиаторов - лучше”.

Ну да, есть парадоксальные моменты в этих теориях. Почитайте про тианептин. Антидепрессант, который стимулирует ОЗ серотонина. По сути прямая противоположность эффекту СИОЗС. По идее напрашивается вывод, что это должен быть депрессогенный препарат. Однако, клиника показывает другую картину.

Дмитрий, как Вы думаете жесткие колебания в дозировке препарата могут вызвать толерантность рецепторов?

Сложный вопрос. Сам бы я хотел знать ответ на него. Я, кстати, сейчас снова кветиапин пить начал. Пью лаквель(это ещё один дженерик) 1 раз в сутки(на ночь, пока доза 50, но поднимать буду до 100 на этот раз), соответственно концентрации в крови довольно сильно прыгают в течении суток. Как это влияет на эффективность препарата - точно не знаю. Но надеюсь всё же, что она не сильно снижается от этого. И эффект препарата не извращается.

T1/2 кветиапина ~= 6 часов, его активного метаболита норкветиапина ~= 12 часов.

Возможно есть такой момент, что препарат к некоторым рецепторам прилипает и остаётся на рецепторе чуть дольше… соответственно в крови концентрация понижается, а препарат всё еще не смыло с рецептора. Вроде бы кветиапин к 5HT2A прилепляется прочнее, чем к D2.

Это я только в качестве предположения. Я не уверен. Где-то кажется что-то такое читал, но точно уже не помню.

Dmitriy_spb пишет:
Возможно есть такой момент, что препарат к некоторым рецепторам прилипает чуть дольше… соответственно в крови концентрация понижается, а препарат всё еще не смыло с рецептора. Вроде бы кветиапин к 5HT2A прилепляется прочнее, чем к D2.

Может быть, но все что разворачивается пару-тройку месяцев действует не по механизму “нейромедиатор-симптом”, а видимо влияет на какие-то более сложные процессы, видимо на какую-то органику.

Dmitriy_spb, а можно ли считать рецепторную толерантность тождественной по эффекту к его дисфункции? Вы не читали никакой литературы про рецепторную толерантность?

Dmitriy_spb пишет:
Этот же камень в огород вальдоксана(агомелатина). В упор не пойму, как реализуется его антидепрессивный эффект, через блокаду 5HT2C, якобы. Ведь это очень непродолжительная блокада.

Я тут покумекал немного и думаю что так же. От скачков активности видимо рецепторы “горят”. Тем более нужна ведь рецепторная дефицитарность и по большому счету не имеет значения чем она обусловлена блокадой рецепторов или их отсутствием

Толерантность и сензитизация рецепторов это же тоже вполне допустимая фармакологическая мишень. Кто его знает может такой ход и применяется в препаратах с низким Т1/2.

В упор не пойму, как реализуется его антидепрессивный эффект, через блокаду 5HT2C, якобы. Ведь это очень непродолжительная блокада.

Не пытайтесь ничего понять! Понять — не реально! И как только вы будете привлекать знания, будет осечка <…> не будет ничего получаться! © Петрик
:)