Роль стресса и иммунной системы в психических заболеваниях
#31все болезни от нервов
У нас из университетской сети доступна коллекция курсов лекций разных крупных современных ученых (постдокам знания буквально вкладывают в рот, главное не плеваться, идело в шляпе). Ссылки давать смысла нет, потому что их все равно снаружи не достать и всякие копирайты, но мте-то писть тут никто не запрещал. Так что выкладываю мой перевод лекции Brian Leonard “Роль стресса и иммунной системы в психических заболеваниях”. Brian Leonard - один из крупнейших психофармакологов, а тема эта очень новая, вдруг кому-то ее не преподавали, как мне, например. Итак.
Известно, что стресс часто играет роль спускового крючка для возникновения психических заболеваний, прежде всего тревожных расстройств, но также депресии, шизофрении и маниакально-депрессивного синдрома. Особенно это касается депресиий - большинство случаев депресии сопровождаются тревожностью, депрессии в чистом виде встречаются довольно редко. Поскольку стрессорные реакции управляются гормонами гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы, важно понимать, как влияет эта система на возникновение тревожных расстройств и депрессии.
Основной гормон стресса в мозгу - кортиколиберин (кортикотропин-рилизинг-фактор, CRF). Известно, что он является еще и нейромедиатором, и в этом качестве может оказывать влияние на поведение не только через систему гормональной регуляции, но и напрямую. В частности, он, по-видимому, участвует в формировании поведенческих компонентов тревожности: рецепторы к CRF обнаруживаются в голубом пятне (locus coeruleus), которое активирует периферические симпатические реакции тела при стрессе (усиление сердцебиения, расширение зрачков и всякое прочее потение, кто пугался знает) и поведенческие реакции на стресс в префронтальной коре.
В системе гормональной регуляции CRF стимулирует выделение гипофизом адренокортикотропного гормона (АКТГ или ACTH). В ответ на ACTH надпочечники вырабатывают главние стрессорные гормоны: адреналин и глюкокортикоиды. Эти гормоны уже вызывают сами стрессорные реакции, поведенческие (тревожность, fight-or-flight response - готовность к драке или бегству, если драка не пошла) и метаболические (повышают концентрацию глюкозы в крови, тормозят ее захват и использование периферическими тканями, ускоряют распад жиров и белков). Среди глюкокортикоидов - активаторов метаболических изменений главным игроком является кортизол. В нормальной ситуации уровень кортизола повышается ненадолго, как только опасность пропала, уровень кортизола должен упасть. Но при депрессии тревожность не стихает, и постоянно повышенный фон кортизола начинает портить жизнь.
В условиях хронического стресса с постоянным повышением уровня кортизола в жировой ткани происходит переаспределение накопления жира. Этим объясняется специфический эффект накопления жира в брюшной полости у пациентов с хронической депрессией. Еще один эффект глюкокортикоидов - увеличения катаболизма белка, которое приводит к проблемам в «белок-зависимых» системах, например, к ухудшению структуры костей и повышения их хрупкости, к возникновению сердечно-сосудистых заболеваний. Помимо этого, глюкокортикоиды подавляют активность иммунной системы, а конкретно - клеточный иммунитет. Вследствие этого люди, страдающие от хронических депрессий, более уязвимы для инфекций всякого рода: вирусных, бактериальных и онкогенных. Например, известно, что экзаменационный стресс ослабляет сопротивляемость инфекционным заболеваниям из-а подавления лимфоцитов, которые отвечают за обнаружения инфицированных клеток.
Существует механизм, прерывающий действие кортизола: в гипоталамусе есть рецепторы глюкокортикоидов, которые при высоком уровне кортизола что выключают выделение CRF и прерывают стрессорный цикл. Вот только при ряде психических заболеваний, таких как депрессия, деменция или болезнь Альцгеймера, рецепторы глюкокортикоидов в гипоталамусе теряют чувствительность, и прерывания цикла не происходит даже при очень высоком уровне кортизола в крови. Следствием этого являются не только нарушения метаболизма, но и изменения на уровне структуры нервной ткани.
В норме при разнообразных поражениях нервных клеток в мозге выделяется ряд нейротрофических факторов, которые способствуют росту нервной ткани, восстановлению дендритов и аксонов и препятствуют разрушению нейронов. Кортизол, как оказалось, уменьшает продукцию нейротрофических факторов. Следствием этого является хорошо известное уменьшение объема гиппокампа при хронической депрессии, гиппокам страдает в первую очередь, поскольку в нем скорость изменения нервной ткани в в норме особенно высока. Другие признаки усиления апоптоза (гибели нервных клеток) в ответ на повышение уровня кортизола - увеличение размеров желудочков мозга и истончение коры. Косвенным доказательством связи депрессии с этими процессами может служить положительный эффект антидепрессантов на рост нервной ткани, и возвращение чувствительности рецепторов глюкокортикоидов в гипоталамусе к кортизолу при приеме антидепрессантов. То есть, результат терапии антидепрессантами - не только снижение поведенческих проявлений депрессии за счет воздействия на нейромедиаторные системы, но и восстановление обратной связи в гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системе.
Была сделана попытка создания клинического теста для определения депрессии, основанная на реакции на глюкокортикоды, так называемый дексаметазоновый тест. Дексаметазон - сильный синтетический глюкокортикоид, аналогичный по действию кортизолу, поэтому в норме у пациента без депрессии 1 мг дексаметазона вызывает в течение 12 часов существенное понижение уровня кортизола в крови. Этого не происходит у пациентов с депрессией из-за потери чувствительности рецепторов глюкокортиоидов. Но этот тест оказался неселективным, так как сильная десенситизация рецепторов возникает не только при депрессии, но также при деменции и алкоголизме.
Теперь перейдем к тому, как в эту схему встраивается иммунная система.
Изменения в иммунной системе не ограничены подавлением клеточного ответа крови. При хронической депрессии возникают также и слегка парадоксальный обратный эффект усиления иммунного ответа с возникновением воспаления. Но уже на уровне продукции клетками иммунной системы специфических провоспалительных веществ - цитокинов, и усиления активности как макрофагов крови, так и их анологов в мозге. У этого эффекта несколько следствий. Во-первых, у людей с депрессиией чаще возникают аутоиммунные заболевания, такие как диабет, астма и артриты. Во-вторых, воспалительные нарушения в нервной системе - это не к добру.
Макрофаги нервной системы (клетки микроглии) занимаются удалением отмерших нервных клеток и всякого клеточного мусора. Но еще они способны участвовать в реакциях воспаления, выделяя провоспалительные вещества - цитокины. Долговременное присутствие этих веществ в нервной ткани приводит к ее дегенеративным изменениям. Эти изменения заметны при хронической депрессии, шизофрении и болезни Альцгеймера. Известно, что побочным эффектом терапии тяжелых инфекционных заболеваний цитокинами (например, интерфероном-гамма при гепатите) является развитие обычных симптомов депрессии: тревожности, ангедонии, нарушений сна, аппетита и либидо. Известно также, что развитие HIV в AIDS коррелирует с психологическим состоянием пациента: отсутствие депрессии на фоне HIV является позитивным прогностическим признаком.
Возникает вопрос: а зачем вообще нужны в мозге провоспалительные цитокины? Дело в том, что в нормальных, низких концентрациях они работают как факторы роста, в том числе и для нервной ткани. Только существенное повышение их концентрации приводит к противоположному эффекту - усилению апоптоза нейронов.
Некоторые механизмы действия цитокинов в мозге уже известны. Так, например, интерлейкин 6 вызывает увеличение синтеза основных медиаторов воспаления, таких как простогландин Е и оксид азота. При хронической депрессии кнцентрация простогландинов в плазме крови и спинномозговой жидкости может вырастать в 4 раза. Помимо этого, провоспалительные цитокины еще и стимулируют гипоталамо-гипофизарно-адреналовую систему, вызывая дальнейшее увеличение уровня кортизола. В экспериментах на животных показана связь между повышением уровня интерлейкинов 2 и 6 и увеличением выброса дофамина (по типу происходящего при шизофрении), а интерлейкин 2 еще и приводит в когнитивным нарушениям. Документировано увеличение интерлейкина 6 в плазме крови больных шизофренией. Кроме того, часть больных шизофренией имеет генетические аномалии иммунной системы, например, модифицированный аллель интерлейкина 10. Недавно было показано, что антивоспалительные вещества - COX-2 ингибиторы - усиливают эффективность атипичных антипсихотических препаратов, таких как клозапин. Положительное влияние на течеение шизофрении и депрессии имеют также и антиоксиданты. Эффективное лечение шизофрении сопровождается падением концентрации интерлейкинов 6 и 10 спинномозговой жидкости.
Открытие этих механизмов привело к развитию в последние годы нового раздела психофармакологии - психоиммунологии.
Основной ее смысл - изучения связок между иммунной и нервной системами и попытка найти новые схемы лечения психических заболеваний. (А было бы забавно лечить шизофрению в одном ряду с простудой.)