Чем можно заменить сероквель при его непереносимости? · страница 2

Не всегда атипичный психотик последнего поколения есть благом.

В моем случае после перехода с рисперона (который хорошо помогал но не до конца подавлял бред) на кетилепт развилась картина острого психоза с гораздо большим бредом, галюцинациями, агресивностью и полным отсутсвием критики.

ВОпрос: могло ли обострение психотической симптоматики при приеме кетилепта в этом случае быть обусловлено резким прекращением приема рисперона и возникновением реакции отмены?

Тогда получается, что те, кто сидел на нейролептиках - сильных блокираторах дофамина не могут полноценно лечиться антипсихотиками последнего поколения?

Или кетилепт не подошел конкретно в даном случае?

Кто-нибудь сталкивался с подобной проблемой?

Кросс, поражает даже не Ваша дремучесть, Вы не обязаны все это знать, поражает космическая уверенность в компетентности. Идите и читайте буквари по фарме - не будет глупых вопросов. Ну или хотя бы поинтересуйтесь у гугла по поводу T1/2 и равновесной концентрации.

Кроме оскорблений в мой адрес Вы ничего не сообщили, “читай букварь” - это очень “информативно”. Я даже спрашиваю не для себя, а для того парня и перед этим перепрочел внимательно букварь Ромбека (FAQ), вдруг там что-то есть (пусто). Кроме меня в Вашей компетентности по данному вопросу усомнились и другие. Отмечу, что моему сыну сероквель давали много и как раз в похожих дозах, но такой умности про Т1/2 ни один СПб-психиатр не предлагал - все “космически глупые” по-вашему или совки. Насчет “космической уверенности” могу пояснить после Вашего ответа по существу.

Перед этим прочел внимательно букварь Ромбека (FAQ), вдруг там что-то есть

Подразумевался любой учебник по фармакологии, раздел общая фармакология.

Отмечу, что моему сыну сероквель давали много и как раз в похожих дозах, но такой умности про Т1/2 ни один СПб-психиатр не предлагал

Т.е. Вы всегда давали однократно получается? Что непонятно? Почему нужно давать 2 раза в сутки? Или почему обычно лучше переносятся средние, а не низкие дозы? Ответ на второй вопрос многократно встречается на форуме, в т.ч. и в личных впечателниях принимающих препарат. По первому вопросу:
Дано: T1/2 кветиапина ~7часов, доля активных метаболитов порядка 5%.

Для количественной характеристики скорости элиминации ЛС используют достаточно большое число показателей: общий клиренс (С1Т) - объем плазмы крови, полностью освободившейся от препарата за единицу времени; почечный клиренс (C1R), характеризующий скорость выведения лекарственных средств почками; печеночный клиренс (С1Н) и т.д. Однако с практической точки зрения для оценки скорости выведения лекарственных средств из организма удобнее использовать такой параметр, как период полувыведения - Т 1/2, который отражает время, необходимое для снижения концентрации лекарственных средств в плазме крови на 50 %, тем более, что значение показателя Т1/2 позволяет с достаточно высокой точностью определить кратность (режим) приема лекарственных средств.
Известно, что за один период Т1/2 из организма выводится 50 %, за два периода - 75, за три периода - до 87,5, за четыре периода - до 94 % ЛС.
Также доказано, что ЛС не будет накапливаться в организме, если интервал между его приемами в 1,5 раза превышает период полувыведения.
Таким образом, для поддержания равновесной концентрации лекарственных средств в плазме, т. е. для определения режима дозирования, при котором оно будет с одинаковой скоростью поступать и выводиться из организма, рационально использовать показатель Т 1/2.
Например, если период полувыведения препарата равен 4 ч (Т 1/2 ≥ 4 ч), его следует назначать не менее 4 раз в сутки, если период полувыведения колеблется в пределах 4 -8 ч, этот препарат следует принимать 3 раза в сутки, если период полувыведения колеблется в пределах 8 - 12 ч, то препарат следует принимать 2 раза в сутки и т.д.
Следует помнить о том, что равновесная концентрация лекарственных средств в плазме крови в случае правильного режима его применения достигается обычно за время, равное 5 - 7 периодам его полувыведения.

доля активных метаболитов порядка 5%

больше на самом деле. Причём значительно.

Steady-state mean Cmax and AUC of norquetiapine are about 21-27%
and 46-56%, respectively of that observed for quetiapine.

(из подробной англоязычной инструкции к сероквелю XR)

AUC этого метаболита порядка 50% от AUC кветиапина, а это не мало(пролонгированность сероквеля XR на этот показатель никак не влияет, т.е. и в обычном сероквеле соотношение AUC примерно такое же).

T1/2 norquetiapine = 12 часов.

А вот из русскоязычной инструкции к обычному сероквелю:

Фармакокинетика

Всасывание

При пероральном применении кветиапин хорошо всасывается из ЖКТ.

Прием пищи существенно не влияет на биодоступность кветиапина.

Распределение

Связывание кветиапина с белками плазмы составляет приблизительно 83%.

Равновесная молярная концентрация активного метаболита N-дезалкил кветиапина составляет 35% от наблюдаемой для кветиапина.

Фармакокинетика кветиапина и N-дезалкил кветиапина носит линейный характер, не наблюдается разницы между мужчинами и женщинами.

Метаболизм

Активно метаболизируется в печени.

Установлено, что ключевым ферментом метаболизма кветиапина изофермент CYP3A4. N-дезалкил кветиапин образуется и выводится при участии данного изофермента.

Выведение

T1/2 кветиапина и N-дезалкил кветиапина составляет около 7 и 12 ч соответственно.

В среднем, менее 5% молярной дозы фракции свободного кветиапина и N -дезалкил кветиапина плазмы выводятся с мочой.

Кстати, до кучи интересная информация(к вопросу о значимости вклада активного метаболита):

Receptor Affinities (Ki, nM) for Quetiapine and Norquetiapine

Receptor Quetiapine Norquetiapine
Dopamine D1 428 99.8
Dopamine D2 626 489
Serotonin 5HT1A 1040 191
Serotonin 5HT2A 38 2.9
Norepinephrine transporter >10000 34.8
Histamine H1 4.41 1.15
Adrenergic α1b 14.6 46.4
Adrenergic α2 617 1290
Muscarinic M1 1086 38.3
Benzodiazepine >10000>10000

(ещё бы выровнить это нормально, не могу понять как это делается)

Ещё norquetiapine(N-дезалкил кветиапин) прилично блокирует 5HT2C, что почему-то упустили в этой таблице.

Где-то видел очень подробную и хорошую статью по этому метаболиту, но что-то с ходу не получается её найти. Суть в том, что его вклад в эффект кветиапина весьма существенен.

Нашёл. Статья очень подробная и хорошая, со множеством графиков. Подтверждающая что кветиапин как лекарство ещё лучше чем кажется на первый взгляд(если рассматривать его особенности(рецепторный профиль, фармакокинетика и т.д.) не отдельно, а вместе с активными метаболитами):

http://www.nature.com/npp/journal/v33/n10/full/1301646a.html

Подробный рецепторный профиль:

Собственно N-desalkylquetiapine - эти и есть norquetiapine(просто в разных статьях его называют то так, то эдак).

Этот метаболит:
Существенно пролонгирует эффект кветиапина(существенно возрастает по сравнению с рассчётами на основе T1/2 только кветиапина некий суммарный период действия кветиапина + N-дезалкил кветиапина).

Расширяет фармакодинамические эффекты препарата, а именно:

• ингибируется обратный захват норадреналина
• реализуется частичный агонизм к 5HT1A
• дополнительная блокада 5HT2C, 5HT7 и некоторых других рецепторов.

и много всего другого интересного.

а)Т.е. Вы всегда давали однократно получается?
б)Почему нужно давать 2 раза в сутки?
в) Или почему обычно лучше переносятся средние, а не низкие дозы? Ответ на второй вопрос многократно встречается на форуме, в т.ч. и в личных впечателниях принимающих препарат.

а)да, в указанных дозах 150-200 мг.
б)Да, непонятно. Рабочая часть суток составляет как раз 8 часов. Остальное вечер и ночь. Зачем вечером и ночью давать(если спит и так нормально)? Да, я понимаю, что колебания в крови будут больше, но нужно учитывать, что каждый прием - это насилие над человеком, “отрицательная” психотерапевтическая процедура (для чего депо и придумывают). Опять же, Вы понимаете, что существуют таблетки 25 мг? для чего они по-вашему?? Совсем не должно действовать? Вот пусть при однократном приеме с утра и действует - рабочим днем больше, а нерабочим вечером и ночью меньше, будто 25 мг принял.(вторая половина от Т1/2 останется же)
в)опять у Вас отсылка в никуда - на абстрактные личные впечатления, не подтверждающиеся личными впечатлениями моего сына.

А по вашей психнауке DmitriyB написал.При желании, уверен, можно еще больше накопать противаргументов.

Также доказано, что ЛС не будет накапливаться в организме, если интервал между его приемами в 1,5 раза превышает период полувыведения.

Зачем ему накапливаться?
Чтобы печень разрушалась?
Пусть действует, не накапливаясь.Каждый день же принимают, без перерывов.

DmitriyB, Вы и правы, и запутались одновременно. В Nature использовался метаболит в готовом виде и invitro, к слову, и по поводу Css в отношении человека и дробного прима следует понимать, что это процесс, а не статика … Cssmin и Cssmax, AUC сравнивать не очень корректно, как я понимаю… я в упор не помню, откуда взял цифру 5%, память на такие вещи у меня хорошая, а вот найти иную у меня не получилось, все больше фразы вроде “The major metabolites of quetiapine are inactive” при беглом гуглинге, может Вы найдете. Но.. понятно, что если у метаболита T1/2 большой (больше), да еще он и не является конечным метаболитом, и в свою очередь метаболизируется в 7-гидроксикветиапин, а реакция видимо лимитирующая, т.е. накапливается несколько быстрее, чем выводится, то и при незначительных количествах, относительно основного препарата клиническая роль может быть заметной, чего, впрочем, убедительно пока и не показано, но вполне верю. Не верю в то, что обычный, не XR кветиапин допустимо принимать однократно, рассчитывая на его длинный метаболит.
Кросс:
а) ЛС не будет накапливаться в организме, если интервал между его приемами в 1,5 раза превышает период полувыведения. По поводу минорного метаболита - см. выше.
б) нам нужна максимально стабильная оккупация целевых рецепторов, в идеале без значительных колебаний. от этого зависит и лечебный эффект, и выраженность побочек. это не альмагель, однако.
Таблетки 25 мг, согласно указаниям производителя, существуют для педиатрической практики, удобства применения у пожилых и, главное, для удобства титрования в начальный период приема препарата. Практически все препараты от серьезных производителей, если для них показано титрование, имеют такую мелкую дозировку, т.к. деление таблеток не есть хорошо и не всегда возможно в принципе.

Зачем ему накапливаться?

За шкафом. Пфффф, без комментариев. Может у DmitriyB или кого еще хватит терпения это Вам объяснить.

PS DmitriyB, кажется нашел источник Ваших тревог :) кстати, там же вижу удачную визуализуцию по теме. приложу. (Winter J Child Adol Psychopharm 2008)
и там же рядом цитата из вкладыша, что была Вами приведена выше, но вот с комментом

-At a clinically relevant dose of Seroquel, how much norquetiapine is there?
-Not much.

PPS и раз уж мы говорим о норкветиапине, то следует уточнить, что его эффекты (выше DmitriyB акцентировал на профиль) связывают с АД активностью, и как минимум частично связывают АД активность кветиапина именно с данным метаболитом, но мы помним, что он может оказаться нужным нам как антипсиотик в первую руку, и тут уже немного геометрия меняется.
Кстати, однократный прием не XR формы вполне прокатывает, иногда, по понятным причинам, у пожилых.

Uvazaemij Cross,
tut najdete o4enj mnogo informacii-
http://www.psychiatrie.de/data/pdf/92/0b/00/Aderhold_Antipsychotika_Update.pdf na nameckom.

Statja-“Neuroleptika zwischen Nutzen und Schaden.Minimale Anwendung von Nejroleptika -ein Update”
Avtor-Volkmar Aderhold-izvestnij psichiatr v germanii,zav.otdelenija psichozov v Uniklinike.
Estj u anglojazi4nie perevodi ego statej i knig.

Я одно время всматривался в этот график и кое чего не мог понять… чем же это он меня так смущает.

Внезапно.

На том графике, видимо(статья закрытая, полного текста по источнику, откуда был выдернут сей график, у меня нет), рассматривается некий вариант, когда T1/2 кветиапина ~ 3-4 часа.

Т.е. может рассматриваемый пациент(у которого всё это измерялось) параллельно получает высокие дозы скажем карбамазепина(индуктора CYP3A4). Или это измерения вовсе не человека, а некой лабораторной обезьяны.

Просто на графике отчётливо видно, как в 3 часа концентрация 800, а в 6 уже 400(ровно в 2 раза меньше). Т.е. двухкратное снижение за 3 часа. А на самом то деле T1/2 кветиапина ~ 6-7 часов.

Но суть верная, что(при однократном в сутки приёме в 00:00, ежедневно) ближе к вечеру скорее всего концентрации активного метаболита норкветиапина будут повыше, чем концентрации самого кветиапина. Просто график в обычных условиях всё же должен иметь менее крутой спуск концентраций кветиапина. И максимальные концентрации всё же должны не так сильно отличаться от минимальных. Реально концентрации кветиапина(Cssmax/Cssmin) должны отличаться в ~ 11-12 раз (на представленном графике отличия куда более значительные).

Или же тут собака зарыта в высокой липофильности кветиапина, который кроме как покидать организм, после приёма уходит частично в жировую ткань. Вот этот процесс я немного недопонимаю(т.е. не очень представляю, как это могло бы отразиться на подобном графике).

http://cat.inist.fr/?aModele=afficheN&cpsidt=2111966

Интересные данные ПЭТ(позитронно эмиссионная томография) исследования на скорость вымывания из мозгов(точнее из связей с соответствующими рецепторами) сероквеля(обычного, не пролонга), после его последнего приёма.

Период выразимся так “полуотпускания”(т.е. время, которое необходимо для того чтобы связь с рецептором ослабла вдвое по сравнению с пиковой) рецепторов D2 составил 10 часов, в то время как период полуотпускания 5HT2A - 27ч. Т.е. исследование показало не только то что сероквель имеет большее сродство к рецепторам 5HT2A, но и то что он удерживает их дольше(стабильнее).

Скорее всего это отчасти связанно как раз с более долгоиграющим метаболитом, который в отличие от самого кветиапина имеет куда большее соотношение сродства 5HT2A/D2. Потому блокада 5HT2A уверенно поддерживается остающимся на протяжении суток на почти ровных концентрациях(лишь немного снижающейся к вечеру) метаболитом в крови, даже когда сам кветиапин уже по большей части вымылся.

Получается, что кветиапин лучше принимать 3 раза в сутки, раз его концентрация в крови падает через 8 часов?

Концентрация его падает постоянно. Период полувыведения - это время, которое необходимо, чтобы концентрация препарата упала в 2 раза. Концентрация падает по экспоненте.

Для кветиапина период полувыведения в среднем 6-7 часов. Для его активного метаболита(проявляющего очень высокое сродство к 5HT2A) ~ 12 часов(+ не забываем, что метаболит нарисуется в крови не сразу, его высвобождение идёт в печени постепенно, по мере метаболизации кветиапина). В течении нескольких дней(в течении длительной терапии) происходит накопление в большей степени тех веществ, период полувыведения которых больше. Т.е. норкветиапин будет накапливаться в большей степени, чем кветиапин. Каждый новый день и новый приём лекарства - это прибавка к остаткам от того, что было недовыведенно от предыдущих дней приёма(а остаток этот будет тем больше, чем выведение идёт медленнее для того или иного вещества).

Для скорейшего купирования острого психоза наверно чем более частый приём - тем лучше(да и дневная седация там будет очень кстати). Но когда сероквель принимается для потенциирования антидепрессантов, к примеру, судя по всему однократный приём вполне допустим. Тем более, если человеку нужно нормальное дневное функционирование(т.е. крайне нежелательна седация днём).

Ещё по поводу сероквеля.

Где-то в каких-то статьях, помнится, видел такую аналогию:

Воздействие клозапина и кветиапина на D2 рецепторы в чём-то уникально(совершенно отлично от прочих антипсихотиков, даже других атипичных вроде рисперидона). Это воздействие можно сравнить с аналогичным в чём-то действием обратимых ИМАО(ОИМАО), которые в отличие от необратимых ИМАО “вытесняются” моноаминами(допустим тем же тирамином, где его много) из связи с ферментом МАО. Так вот, подобно ОИМАО клозапин и кветиапин образуют очень слабенькие связи с D2 рецепторами, в противоположность прочным связям с D2 у других антипсихотиков(нейролептиков). Эти связи настолько слабенькие, что сам допамин легко вытесняет эти препараты с рецепторов D2. Именно отсюда главным образом отсутствие ЭПС, повышения пролактина, и прочего, а не от высокого соотношения сродства 5HT2A/D2(что тому же рисперидону не сильно помогло).

В этом плане более уникален разве что арипипразол, который одновременно является и антагонистом и агонистом для D2, в зависимости от конкретной ситуации с конкретным рецептором. Т.е. он может даже у данного конкретного человека какие-то рецепторы в каких-то участках мозга блокировать, а другие рецепторы в других участках мозга одновременно с этим стимулировать.

Клозапин же и кветиапин D2 напрямую нигде не стимулируют, но блокируют их как бы адаптивно. Блокируют, но быстро отпускают рецепторы в одних участках мозга быстрее, и медленнее в других.

Кстати, ОИМАО тоже могут дольше блокировать МАО в мозге, по сравнению с длительностью блокады МАО в кишках и печени(где они активно вытесняются из связи с МАО тирамином).

Далее… (пожалуй буду использовать эту ветку, чтобы иногда скидывать разную интересную информацию по данному препарату)

Наткнулся на весьма приличную статью о использовании атипичных антипсихотиков при БАР. Особенно впечатляет часть про кветиапин. Кстати, это первая(и пока единственная, судя по результатам поисковиков) русскоязычная статья, где упоминается активный метаболит кветиапина и его роль.

Кветиапин

Интересно, что в рамках изучения атипичных антипсихотиков как потенциальных стабилизаторов в терапии БПР история применения кветиапина занимает особое место. Дизайны исследований с применением этого препарата планировались таким образом, чтобы ответить на вопросы, связанные с проблемами безопасности и переносимости в данной популяции больных. И клинический опыт, и результаты научных исследований указывают на корреляцию между аффективной симптоматикой и вероятностью формирования экстрапирамидных побочных явлений при применении антипсихотиков. Готовность лиц с БПР соблюдать рекомендованный режим лечения с применением антипсихотиков как в активной, так и в поддерживающей терапии в значительной степени определяется отсутствием побочных двигательных нарушений (возможно, в большей степени, чем у больных шизофренией). Атипичные антипсихотики как фармакологический класс по своим фармакодинамическим и фармакокинетическим свойствам, вероятно, являются наиболее неоднородными среди всех психотропных препаратов. Основное антипсихотическое действие кветиапина по блокированию D2­рецепторов отличается гибкостью и чувствительностью к колебаниям концентрации свободного дофамина, в частности, в нигростриарной системе. Именно поэтому кветиапин, в отличие от многих других антипсихотиков, не просто не вызывает экстрапирамидных нарушений, а даже обладает способностью снижать уровень уже присутствующих подобных симптомов.

Vieta et al. [9] показали, что в контролируемых плацебо исследованиях монотерапии кветиапином острой мании проявлялось существенное улучшение (по шкале YMRS) уже на 4й день после начала лечения, и этот эффект поддерживался и нарастал в течение всех 12 недель исследования. Однако не менее важным было то, что подавляющее большинство больных в группе кветиапина не прекращали терапию, поскольку сообщаемые побочные явления были непродолжительными и невыраженными.

Особенно важными стали результаты контролируемых проспективных исследований кветиапина в лечении биполярной депрессии. По переносимости монотерапия кветиапином была не хуже, чем терапия плацебо, но во многом превосходила ее по эффективности. Результаты исследования Calabrese et al. монотерапии кветиапином депрессивного состояния при БПР I и II типа оказались настолько сенсационными, что с целью перепроверки оно было проведено повторно другой группой [10]. Терапия в обоих рукавах активного препарата кветиапина с фиксированными дозировками 300 и 600 мг/сут оказалась существенно эффективнее по сравнению с плацебо, но не различалась ни по эффективности, ни по переносимости. Улучшение отмечалось в обеих группах, начиная с первой недели. Эти исследования лечения биполярной депрессии с применением кветиапина поставили под сомнение абсолютность утверждения, что кветиапин в активной фазе и в противорецидивной терапии эффективен в дозе 400 мг/сут. Данное утверждение основывалось на результатах проспективных и ретроспективных исследований применения кветиапина при шизофрении. Результативность терапии биполярных больных при дозировке кветиапина 300 мг/сут скорее отражает благоприятный профиль переносимости препарата, чем его эффект непосредственно на симптомы мании.

В процессе исследований частота инверсии фазы была незначительной. Последнее особенно важно, поскольку при применении некоторых антидепрессантов при подобных состояниях переключение настроения возникает у 310% пациентов.

В одной из последних публикаций сообщается о результатах сравнения эффективности лития и кветиапина в лечении биполярной депрессии. В этом контролируемом плацебо исследовании кветиапин существенно превосходил плацебо, а терапия литием не отличалась по эффективности от плацебо [11].

В масштабном проспективном открытом 4летнем исследовании профилактической эффективности кветиапина [12] указывалось на впервые описанную возможность предотвращать не только развернутые эпизоды депрессии, но и подпороговые, субклинические колебания депрессивного спектра, что не отмечалось при терапии литием – классическим средством для профилактики БПР. А применение кветиапина в комбинации с литием или вальпроатами позволило 80% больных оставаться в состоянии ремиссии на протяжении всего периода исследования. Такой уровень выживаемости пациентов при БПР ранее никогда не описывался.

Механизм стабилизирующего и антидепрессивного действия кветиапина остается неясным. Тем не менее, для активного метаболита кветиапина – норкветиапина – описано высокое сродство к рецепторам 5HT2A (постсинаптическим серотонинергическим) [13]. Похожее действие в виде перенастройки (снижения чувствительности) этих рецепторов описано для современных антидепрессантов (селективных ингибиторов обратного захвата серотонина [СИОЗС] и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина) и электросудорожной терапии. Подобное влияние на эти рецепторы связывают с анксиолитическим и антидепресивным эффектами. Также норкветиапин влияет на выделение норадреналина и серотонина в синаптическую щель и обладает свойством частичного агонизма к серотонинергическим рецепторам 5HT1A, повышение активности которых связывают с непосредственным антидепрессивным эффектом. Также можно говорить и об опосредованном антидепрессивном действии препарата, поскольку его сродство к 5HT2Cрецепторам вызывает высвобождение дофамина в лобной коре. Тут же следует отметить возможное действие препарата на глутаматергические проводящие пути [14].

http://neuro.health-ua.com/article/310.html

Мне назначали кветиапин именно для лечения затяжной депрессии. Препарат помог очень хорошо, но возникла непереносимость. Может ли флюанксол заменить сероквель (хотя бы частично - в комбинации с антидепрессантом)?