Amigo пишет:
Спасибо rombeck за столь развернутый и полный ответ, глубина ваших знаний поражает.
Спасибо на добром слове, оно и кошке приятно 
Стараемся-с :)
Особенно приятно это читать в условиях тотальной безграмотности некоторых врачей, не имеющих представления о доказательной медицине.
Ну вместе с тем, я не фанат доказательной медицины.
Важно понимать, что некоторые вещи принципиально неисследуемы и недоказуемы в формате “доказательной медицины”, в формате РКИ. Например, технически совершенно невозможно провести рандомизацию или обеспечить корректный плацебо-контроль (придумать что-то, что бы выглядело для пациента и для врача-исследователя как полностью аналогичная процедура, но было на самом деле плацебо, аналогичное sham ECT - наркозу с премедикацией, оксигенацией, мониторингом жизненно важных параметров, релаксантами и наложением электродов, но без разряда электрического тока) в случае исследования эффективности инсулинокоматозной или атропинокоматозной терапии при психических заболваниях, или в случае, извините, исследования эффективности клизмы при запорах ) Но это не означает, что эти вещи не работают или не должны применяться в медицине. Просто их эффективность принципиально невозможно исследовать в РКИ. Да и не нужно - для применения в медицине таких вещей, которые оказывают столь же “весомый, грубый, зримый” эффект, как инсулинокоматозная терапия при первичных острых шизофренических психозах или как клизма при запорах, РКИ не требуются.
А некоторые другие вещи никогда не будут исследованы в формате РКИ по этическим соображениям, а не потому, что это принципиально невозможно. Например, при злокачественных опухолях по этическим соображениям новые протоколы лечения сравниваются не с плацебо, а с предыдущими, ранее утверждёнными протоколами с доказанной эффективностью, чтобы не лишать больного шанса получить эффективное лечение и спасти жизнь. Это только один, но самый яркий и очевидный пример этических ограничений при проведении плацебо-контролируемых РКИ.
К тому же важно понимать, что даже в крупных многоцентровых исследованиях выборка принципиально ограничена, и некоторые тонкие различия мы не можем уловить из-за ограниченности выборки.
Утрируя ситуацию, я могу сказать, что совершенно не исключаю, что какой-нибудь СИОЗС (допустим, паксил или золофт, неважно) окажется на самом деле на полпроцентика статистически достоверно эффективнее других, или что ТЦА окажутся эффективнее СИОЗСиН (или наоборот, неважно) на ООООЧЕНЬ большой выборке, которую принципиально невозможно получить в РКИ. Поэтому, даже если что-то эффективнее чего-то, но не очень сильно (на малой выборке не заметно) - мы об этом НИКОГДА не узнаем, проводя РКИ.
В то же время личный опыт и личные впечатления (на уровне характерных для многих врачей “убеждений из личного опыта”, что, скажем, паксил или там ципралекс эффективнее других СИОЗС или что амитриптилин или там анафранил эффективнее всего), или описания case series в литературе, или открытые триалы - не могут служить доказательством чего бы то ни было. Замкнутый круг.
Один американский профессор, возражая закоренелым сторонникам поверять данными РКИ все подряд и не применять ничего, что не прошло проверку в РКИ, написал: “предлагаю всем, кто так думает, организовать двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование эффективности парашюта в профилактике травматизма при прыжках с самолета, и самим принять в нем участие” :)) Характерно, что добровольцев не нашлось :)))
При каком расстройстве исследуем противотревожную активность? При генерализованном тревожном расстройстве?
Насколько понимаю, при ГТР одобрены и используются ципралекс, пароксетин, дулоксетин и венлафаксин ?
Да, если я ничего не путаю и ситуация не изменилась, FDA на данный момент одобрены к использованию при ГТР именно и только эти антидепрессанты.
Я и сам предпочитаю использовать при ГТР, при ПР, при СФ и т.д. в первую очередь (как препараты первой линии) только утверждённые FDA для этих целей препараты - так мне “спокойнее”, “надежнее” и “официальнее” (в смысле доказанности эффекта), а в некоторых странах врачу еще и могут надавать по голове за off-label use не утвержденного при данном расстройстве препарата.
Но это не значит, что многие другие антидепрессанты (в частности, например, другие СИОЗС, официально не утверждённые FDA для этих целей) не работают при ГТР, или что они не используются при ГТР off-label, или что они не могут или не должны использоваться при нём.
Здесь важно понимать, как работает американская FDA, как это все устроено. Понимаете ли, чтобы препарат был одобрен и зарегистрирован как антидепрессант - необходимо и достаточно показать его эффективность (статистически достоверное отличие от плацебо) и безопасность (отсутствие неприемлемых рисков тяжелых побочных эффектов и осложнений терапии) только при депрессиях. Доказывать же эффективность при тревожных расстройствах (ГТР, ПР, ОКР, социофобии, специфических фобиях и т.д.) нет необходимости. Но это не значит, что многие из этих АД не обладают активностью при тревожных состояниях.
А чтобы препарат был одобрен и зарегистрирован как антипсихотик, необходимо и достаточно показать его эффективность и безопасность только при шизофрении и других психозах. Доказывать его эффективность при маниакальных, гипоманиакальных и смешанных состояниях, или, например, для потенцирования антидепрессантов, или для профилактики рецидивов БАР и стабилизации настроения, или при психотической форме депрессии - нет необходимости. В то же время многие из атипиков эффективны и в этих целях.
В то же время расширение официального списка показаний, повторное лицензирование в FDA уже лицензированного антидепрессанта или антипсихотика для лечения какого-либо нового, еще одного заболевания - требует проведения кучи новых многоцентровых РКИ на новой выборке (на выборке именно с этим заболеванием), это долго, стоит дорого и требует от фирмы-производителя немалого терпения, времени, нервов и сил для преодоления бюрократических препон FDA, ну и денег на РКИ, конечно.
И многие (не все) фирмы-производители антидепрессантов и антипсихотиков по этим причинам не заморачиваются на предмет утверждения своих препаратов в FDA по списку дополнительных показаний, особенно если препарат вот-вот станет off-patent или уже стал, и соответственно станет приносить гораздо меньше прибыли. Они предпочитают рекламировать и проталкивать свои препараты для этих целей off-label, не тратя деньги на РКИ и проталкивание через FDA по каждому новому показанию. Это официально не запрещено, FDA вмешивается и выносит предупреждения или накладывает штрафы на фирмы-производителей лекарств только в случае агрессивного маркетинга, беззастенчивого проталкивания препарата по показаниям, по которым препарат не просто (и не только) “не утвержден официально”, но по которым его эффективность сомнительна и не доказана, или когда применение препарата по этим показаниям способно нанести очевидный вред, или по которым препарат проходит утверждение в настоящее время (чтобы не нарушали процедуру и не “забегали вперед батьки”, в то же время если препарат ВООБЩЕ не проходил утверждения по этому показанию, но есть РКИ, показывающие его эффективность и безопасность при данном показании, а маркетинг со стороны фирмы ответственный - FDA не станет вмешиваться).
То есть тут надо смотреть, скорее, не на сам факт утверждения или неутверждения FDA по данному показанию, а на наличие или отсутствие РКИ, показывающих эффективность препарата при данном показании (по многим, официально не утвержденным FDA, препаратам, такие РКИ есть, просто фирмы не заморачиваются их представлением в FDA и проталкиванием новых показаний через нее).
Еще важен момент, если FDA ОТКАЗЫВАЕТ в регистрации по данному показанию (это не то же самое, что просто “не рассматривался”). Такие препараты не стоит применять по этому показанию.
И еще, на уровне личного отношения к тем или иным препаратам. Я не консерватор и не против всего нового, и в частности, новых препаратов. Но все же я предпочитаю (и охотнее применяю) давно существующие на рынке, надежные и проверенные препараты, для которых должным образом показана их долгосрочная эффективность и безопасность, отсутствие каких-либо невыявленных на коротких сроках применения долговременных негативных последствий или потери эффективности в долгосрочном плане. И еще я больше люблю и охотнее применяю препараты, уже ставшие off-patent и для которых уже существуют дженерики (желательно многочисленные). Не только потому, что это дешевле для пациента, но и потому, что именно после выхода препарата в офф-патент, чаще всего, и начинается его действительно широкое, массовое применение, и могут быть выявлены негативные последствия, остававшиеся невыявленными, пока препарат оставался брендом и имел узкий рынок из-за высокой цены. И еще, наличие дженериков показывает ВОСТРЕБОВАННОСТЬ препарата рынком, интерес к нему потребителей (пациентов), врачей и фирм-производителей, его НУЖНОСТЬ, эффективность и полезность.
Поэтому, например, если брать СИОЗСиН, то я на уровне личных предпочтений больше люблю и больше доверяю велаксину, чем симбалте. Аналогичная ситуация была, когда не все СИОЗС были off-patent и имели дженерики. Аналогично сейчас с той же зипрексой (у которой уже есть заласта), сероквелем (кетилепт и др.), рисполептом vs например абилифай. И это не значит, что я против абилифая или не буду его применять, или против симбалты, просто при прочих равных я предпочту препарат, у которого шире рынок и есть дженерики. А остальное буду применять во вторую очередь. По причинам указанным выше.
Интересно было бы узнать ваше мнение по поводу использования остальных АД при данном расстройстве.
Свое мнение я изложил выше.
Еще, насколько понимаю, при ГТР показан Прегабалин.
Габапентин,
Прегабалин и габапентин оба показаны при ГТР, оба имеют доказанную эффективность при нем (и еще при социофобии), имеют одинаковый механизм действия и сходное химическое строение, их даже собирательно называют габапентиноидами.
Антипанической активностью, способностью подавлять ПА, они, однако, не обладают - во всяком случае, это сомнительно и надежно не доказано (в отличие от вальпроатов).
Прегабалин имеет преимущество в том плане, что он более высокопотентный (меньше требуется миллиграмм для достижения того же эффекта), лучше и надежнее габапентина всасывается из кишечника, меньше дает побочек первых дней (тошноты, головокружения, сонливости, атаксии, двоения в глазах и т.п.) при таком же или более сильном противотревожном, антидепрессивном и анальгетическом эффекте.
ламотриджин, литий, вальпроаты идут следом ?
У вальпроатов есть надежно доказанная противотревожная активность при ГТР, а также антипаническая активность при ПР (способность профилактировать возникновение ПА, подавлять их, а при введении в вену - даже купировать острую паническую атаку; для приема внутрь он слишком медленно всасывается, чтобы купировать типичную ПА, длящуюся минуты, хотя атипичные затяжные многочасовые ПА можно купировать и внутрь). Вместе с тем, вальпроаты, по-видимому, неактивны или имеют сомнительную эффективность при социофобии и специфических фобиях, в отличие от габапентиноидов.
Ни ламотриджин, ни литий, ни карбамазепин не обладают доказанной противотревожной, или антипанической, или антифобической активностью. Если у них и оказывается таковая активность в конкретном случае (такие больные есть, и у меня, и у других коллег) - то это вторично по отношению к их антидепрессивной и нормотимической активности, к устранению колебаний настроения, депрессий и маний/гипоманий и сопутствующей этим состояниям так называемой “эндогенной тревоги”. У некоторых больных бывает атипичное БАР, проявляющееся не как типичное чередование маний/гипоманий и депрессий, а как циклические, более или менее регулярные колебания интенсивности тревоги, или социофобии, или навязчивостей. Или как “эндогенные тревожные фазы”, когда на первый план выступает, доминирует тревога. Но это не та тревога, что при невротических состояниях, при “истинном” ГТР, истинном ПР или ОКР и т.п. В таких случаях да, помогают нормотимики, формально не имеющие доказанной противотревожной активности.
Также на стадии одобрения ААП кветиапин.
Где то дальше и ближе к депрессиям флюанксол.
На самом деле при ГТР, да и других тревожных расстройствах (скажем ПР) бывают эффективны малые дозы многих НЛ, но опять-таки, никто не станет заморачиваться регистрацией через FDA этих показаний :) К тому же НЛ при тревожных расстройствах в любом случае не препараты первой линии, из-за количества и частоты побочек, невротики вообще плохо переносят НЛ и склонны фиксироваться на побочках. :)
При назначении терапии Григорию, вы присоединяли анксиолитики, нормотимики и ААП в качестве аугментации.
Да.
А почему не присоединяли второй АД ?
А зачем? :) Тут есть несколько важных моментов: во-первых, это стоимость терапии (чем больше лекарств, тем дороже, к тому же современные мощные АД и так недешевы), во-вторых, комплайнс больного к лечению (чем больше “таблеточек”, тем менее охотно больной их будет глотать, не говоря уже о том, что при большом количестве лекарств больной, даже самый аккуратный и послушный, неизбежно будет путаться и забывать, что и в каких дозах принимать), в-третьих, это частота и вероятность побочек и осложнений, переносимость терапии (чем больше лекарств, тем больше частота и вероятность побочек, тем хуже переносится терапия в целом), вероятность нарваться на аллергию. И четвертый момент - это то, что если с самого начала назначаешь несколько лекарств (и тем более несколько антидепрессантов), то потом очень трудно отследить и понять, что же именно помогает и насколько, что в терапии нужно и что не нужно или не очень нужно, от чего какой эффект и какие побочки. И трудно потом снимать больного с терапии, непонятно, что в первую очередь снижать и отменять.
К тому же в таком, практически первичном (никогда ранее НОРМАЛЬНО не леченом), не резистентном, и не остро суицидальном, не крайне тяжелом случае, как Гриша, вовсе нет необходимости сразу задействовать всю тяжелую артиллерию
И к тому же есть объективные законы биохимии мозга, которые говорят о том, что “выше головы не прыгнешь”. К примеру, эффективность ЭСТ в первичной, нерезистентной популяции депрессивных больных превышает 80%. Эффективность монотерапии любым отдельно взятым антидепрессантом - превышает 70% response rate. Эффективность комбинаций двух АД, комбинаций с потенцированием “антидепрессивным нормотимиком” (ламикталом, литием) или атипиком - приближается к 80%. Но НИКАКИЕ комбинации - даже если замесить два антидепрессанта, два нормотимика и атипик - по данным РКИ, не способны перепрыгнуть порог 80% и превзойти ЭСТ. Разве что в отдельных высокорезистентных случаях, но не в общей популяции. Более того, даже комбинация АД и ЭСТ, лития и ЭСТ - в среднем не более эффективна, чем моно ЭСТ, а нарушений памяти и когнитивных побочек оставляет больше, по данным РКИ. Так если “выше головы не прыгнешь”, ЗАЧЕМ первичному, нерезистентному больному сразу назначать целую кучу всего, удорожая терапию и рискуя нарваться на побочки, аллергию или нон-комплайнс?
Насколько это вообще оправдано, скажем, к СИОЗС присоединять СИОЗН -
К СИОЗС присоединять СИОЗН (именно СИОЗН, не путать с dual-action, СИОЗСиН) - часто бывает оправдано. Это эффективно и это работает (response rate значимо повышается). Более того, такая комбинация приобретает новые свойства, которыми ни один из препаратов по отдельности не обладает - в частности, анальгетическую активность. Так, было показано, что комбинации СИОЗС флуоксетина с СИОЗН ребоксетином (Эдронаксом, которого в РФ просто нет) или СИОЗС пароксетина с СИОЗН мапротилином (людиомилом) обладают эквивалентной симбалте анальгетической активностью, но ни один из препаратов по отдельности - не обладает.
Комбинации СИОЗС с СИОЗСиН или ТЦА более проблематичны (и серотониновым синдромом, и, нередко, повышением концентрации и увеличением побочек СИОЗСиН или ТЦА из-за блокады метаболизма последнего СИОЗСом, блокирующим те или иные ферменты системы цитохрома P450; в наименьшей степени к этому способен циталопрам), но, в принципе, возможны и не строго запрещены.
Но на уровне личных предпочтений я больше предпочитаю, когда вообще возникает необходимость в замесах двух АД, замешивать два мощных антидепрессанта (например, грубо говоря, амитриптилин с венлафаксином), чем мощный и слабый (типа велаксин с ципралексом). И еще я больше люблю замешивать АД с принципиально разными механизмами действия, особенно если тому есть фармакодинамическое обоснование. Например, миртазапин, блокируя патологически гиперчувствительные при депрессии пресинаптические альфа-2 адренорецепторы, уменьшает отрицательную обратную связь, ограничивающую выброс моноаминов в синапс, усиливая и ускоряя наступление эффекта от СИОЗС, СИОЗСиН, ТЦА, и одновременно блокирует “плохие” постсинаптические 5-HT2 и 5-HT3, обусловливающие побочки вроде тошноты, аноргазмии или бессонницы от СИОЗС и СИОЗСиН - очень удачное дополнение.
Или, например, такое: при депрессии обычно патологически усилен обратный захват моноаминов, понижено их содержание в синапсе, при этом возникают две компенсаторные реакции - компенсаторное повышение чувствительности постсинаптических рецепторов и компенсаторное снижение активности МАО. А когда мы лечим депрессию блокаторами обратного захвата моноаминов, активность МАО постепенно компенсаторно восстанавливается. Но это уменьшает, ограничивает эффективность терапии блокатором обратного захвата. А если скомбинировать блокатор обратного захвата с селективным и обратимым ингибитором МАО (типа, велаксин с пиразидолом или амитриптилин с моклобемидом) - этого не происходит (блокируется восстановление активности МАО при нормализации содержания моноаминов в синапсах, тем самым содержание дополнительно возрастает) и эффективность терапии существенно повышается. Но надо иметь в виду, что такие комбинации потенциально более опасны - повышается вероятность серотонинового синдрома. Тем не менее, в резистентных случаях это делается.
смысла большого нет, так как СИОЗН будет работать как норадренергик только в большой дозе,
Не СИОЗН, а СИОЗСиН. И да, действительно, они (особенно велаксин) начинают работать как dual-action и существенно отличаться по эффективности от СИОЗС только в средних и высоких дозах.
видимо, ваш выбор - не использование второго АД объяснен этим ?
Нет, не этим. А вышеописанными соображениями относительно комплайнса, цены терапии, кол-ва побочек и отсутствия объективной необходимости в таком замесе (“выше головы не прыгнешь”), а также соображениями избежать путаницы и непоняток в том, что помогает и что нет.
Кстати, триттико я Грише одно время давал к велаксину, но не как второй АД, а как корректор сексуальных побочек. Пиразидол Гриша пробовал себе добавить (меня не спросясь - не пошел, обострил тревогу, что, кстати, нередко бывает.
Извините, много вопросов, очень интересно узнать ваше мнение.
Постарался подробно ответить.