Резюме
В статье приведены результаты исследования по изучению эффективности применения форсированной инсулинокоматозной терапии (ФИКТ) в комплексе с психофармакотерапевтическим воздействием на длительность и качество ремиссии у больных параноидной шизофренией. Оценка показателей ремиссии проводилась с использованием шкал CGI и PSP, а также учитывалась продолжительность ремиссии после текущей госпитализации. Состояние больных основной и контрольной групп оценивалось однократно, через месяц после выписки из стационара. Анализ результатов исследования проводился с применением стандартных статистических методов (дисперсионный анализ, критерии Стьюдента). В результате анализа полученных результатов были получены данные, которые дают основание для предположения о положительном влиянии ФИКТ в комплексе с психофармакотерапевтическим воздействием на длительность и качество ремиссии у больных параноидной шизофренией.
Введение
Инсулинокоматозная терапия (ИКТ) – метод биологической терапии психических заболеваний. Метод ИКТ известен с 1930-х годов. Со второй половины 1950-х годов в западных странах, после ряда сомнительного качества научных статей о «неэффективности» данной методики интерес к методу на Западе угас и в настоящее время ИКТ в западных странах практически не применяется [4]. Однако в нашей стране ИКТ продолжает использоваться и считается одним из самых эффективных методов интенсивной биологической терапии психозов [3].
Лечение стандартным методом ИКТ начинается после исследования углеводного обмена («сахарная кривая»). Вводятся парентерально повышающиеся дозы инсулина, до коматозных доз включтельно. Купирование проводится вначале перорально с помощью сахарного сиропа, а затем - внутривенным введением раствора глюкозы. Курс лечения составляет 15-20 (до 40) коматозных состояний в зависимости от эффективности [6].
В настоящее время используется современная модификация ИКТ - методика форсированной инсулинокоматозной терапии (ФИКТ), предложенная Московским НИИ психиатрии МЗ РСФСР в 80-е гг. ХХ века. Методика применения ФИКТ заключается в том, что осуществляется внутривенное медленное введение инсулина короткого действия (любые инсулины-пролонги категорически недопустимы) со строго выдерживаемой заданной скоростью (1,5 ЕД/мин или 90 ЕД/час), вследствие чего более быстро достигаются коматозные состояния, сокращается длительность курса, снижаются дозы инсулина в ходе курса, терапевтический эффект может проявиться еще до развития коматозных состояний [3].
На данный момент существует немало теорий действия ИКТ, однако большинство авторов придерживается т. н. гипотезы «гипогликемического промывания нейронов», суть которой заключается в том, что в норме с помощью натрий-калиевого насоса поддерживается постоянный градиент концентраций натрия и калия по обе стороны клеточной мембраны: внутрь клетки усиленно всасывается калий, наружу выталкивается натрий. При гипогликемии исчезает источник энергии (глюкоза) для натрий-калиевого насоса, и он перестает работать. Потоки ионов устремляются через отверстия в мембране в обратном направлении – калий из клетки, натрий – в клетку. Следом за натрием в клетку устремляется вода, и развивается внутриклеточный отек нейрона, клиническим проявлением которого в своем высшем выражении является кома. При введении глюкозы натрий-калиевый насос снова начинает работать, избыток натрия выводится из клетки, следом устремляется и вода, отек устраняется. Предполагается, что подобные чередования гипер- и нормогидратации нейронов способствуют вымыванию из них неких гипотетических токсинов (в свое время в крови и мозговой ткани больных шизофренией было найдено множество веществ, подозревавшихся в специфической патогенетической роли в развитии и поддержании шизофренического процесса [3]). Также большой популярностью пользуется иммунологическая гипотеза, согласно которой механизм лечебной эффективности ИКТ основан на представлении о шизофрении как о нейроиммунном процессе. Основой терапевтической эффективности является эндогенная нейродесенсибилизация, которая происходит за счет поступления в кровь в периоды гипогликемических ком нейроспецифических антигенов и их связывания с противомозговыми антителами. Этот процесс приводит к нормализации иммунных показателей, состояния калликреин-кининовой системы (ККС), снижению процессов свободнорадикального окисления и восстановлению антиоксидантной защиты. Восстановление функций антиоксидантной системы отражается на глубине формирования и стойкости ремиссии [5].
По данным публикаций отечественных авторов методика применения ФИКТ имеет свойство удлинять ремиссии и повышать их качество [3], позволяет добиться ремиссий “В” и “С” по Серейскому у 46,2% больных [1], получить стойкую ремиссию в 40 – 60% случаев [2].
Авторами была выдвинута гипотеза о том, что ФИКТ, сочетаемая с психофармакотерапией, увеличивает продолжительность последующей ремиссии и её качество при параноидной шизофрении у пациентов молодого возраста с малым количеством госпитализаций в стационар и давностью заболевания до 2 лет – по сравнению с одной лишь психофармакотерапией у этих больных. Целью исследования являлась проверка данной гипотезы.
Материал и методы исследования
На базе отделения интенсивной психиатрической помощи №25 ГУЗ «Пензенская областная психиатрическая больница им. Евграфова» было обследовано 32 пациента.
Критерии включения в исследование: верифицированный диагноз «шизофрения параноидная форма» (F 20.0), молодой возраст (от 15 до 30 лет), малое количество госпитализаций (от 1 до 4), длительность заболевания до 2 лет, время лечения в стационаре более 3 недель.
Критерии исключения из исследования: абсолютные противопоказания к проведению ФИКТ (острые инфекционные заболевания, активная форма туберкулеза, тяжелые заболевания печени и почек с нарушениями функций этих органов, заболевания надпочечников, сахарный диабет, панкреатит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, аортальные пороки, митральные пороки сердца в стадии декомпенсации, выраженный коронарокардиосклероз, злокачественные новообразования, беременность, инфаркт миокарда в анамнезе).
Пациенты были разделены на две группы.
- Основная группа – 15 пациентов (9 мужчин и 6 женщин) с диагнозом «шизофрения параноидная форма» (F 20.0), в возрасте от 15 до 29 лет (средний возраст 23±3,3 года), с давностью заболевания до 2 лет и числом госпитализаций от 1 до 4. Показаниями для включения пациентов в основную группу являлись резистентные к психофармакотерапии случаи, с минимальным сроком безуспешной психофармакотерапии перед включением в исследование от 3 недель до 6 месяцев, когда прогнозировалось отсутствие должного эффекта от дальнейшей психофармакотерапии.
В основной группе проводилась сочетанная терапия – психофармакотерапия + ФИКТ:
• Психофармакотерапия.
67% больных получали лечение атипичными антипсихотиками в среднетерапевтических дозировках, согласно принятым стандартам лечения, а 33% больных получали лечение классическими нейролептиками в среднетерапевтических дозировках, согласно принятым стандартам лечения.
• Терапия методом ФИКТ.
Методика в целом соответствовала описанной в современной литературе [3], лечение проводилось в условиях блока интенсивной терапии, от 8 до 14 сеансов (среднее количество сеансов ФИКТ – 11). Начальная доза инсулина составляла 300 ЕД, введение инсулина прекращалось при достижении состояния сопора или состояния комы 1, в которых больной находился в течение 1 минуты, после чего гипогликемия купировалась внутривенным введением 80 мл 40%-ного раствора глюкозы.
Основные отличия от общепринятой методики заключались в:
- уменьшении длительности нахождения больного в состоянии сопора или комы 1, т. к. этого по нашим данным достаточно для достижения поставленных целей и снижает риск возможности последующего возникновения органической патопластики у пациента;
- уменьшении объема глюкозы для купирования гипогликемии по сравнению с описанными в литературе [3], что объясняется следующими соображениями. Данного количества раствора глюкозы вполне достаточно для купирования гипогликемии, а его увеличение чаще всего ведет к чрезмерному повышению глюкозы в крови (до 15-17 ммоль/л, по нашим наблюдениям). Для профилактики повторных ком, в том числе и ночных, пациенты после сеанса получали сахарный сироп и конфеты, а также осуществлялся контроль за приемом пищи в течении дня и наблюдение за состоянием пациентов. Как показала практика, в нашем случае этого оказалось вполне достаточно. Тем более, что при таком способе постгипогликемического ведения больных глюкоза более медленно поступает в кровь, чем при внутривенной инфузии, и значения глюкозы крови не достигают столь высоких уровней.
Во время проведения сеансов производился контроль уровня сахара крови через каждые 30 минут при помощи портативного глюкометра с тест-полосками (Accu-Chek Active фирмы Hoffmann-La Roche Ltd). Минимальный уровень сахара крови, определенный данным методом перед окончанием сеанса, составлял не менее 0,5 – 1,0 ммоль/л. Этот уровень гипогликемии не всегда соответствовал состоянию сопора или состояния комы 1 – в отдельных сеансах угнетение сознания перед купированием было менее выражено.
- Контрольная группа – 15 пациентов (12 мужчин и 3 женщины) с диагнозом «шизофрения параноидная форма» (F 20.0), в возрасте от 17 до 26 лет (средний возраст 23±2,8 года) с давностью заболевания до 2 лет и числом госпитализаций от 1 до 4.
Психофармакотерапия обострения или манифестного приступа в обеих группах проводилась классическими нейролептиками и атипичными антипсихотиками.
Из атипичных антипсихотиков применялись: рисперидон (в дозах 2-8 мг/сут), азалептин (в дозах 50-200 мг/сут).
Из классических нейролептиков применялись: галоперидол (в дозах 5-40 мг/сут), зуклопентиксол (в дозах 10-100 мг/сут), хлорпромазин (в дозах 50-300 мг/сут).
В контрольной группе проводилась только психофармакотерапия (47% больных получали лечение атипичными антипсихотиками в среднетерапевтических дозировках, согласно принятым стандартам лечения, а 53% больных получали лечение классическими нейролептиками в среднетерапевтических дозировках, согласно принятым стандартам лечения).
Оценка выраженности симптоматики проводилась с использованием шкалы общего клинического впечатления (Clinical Global Impression — CGI): тяжесть заболевания (CGI-SEVERITY), улучшение состояния (CGI-IMPROVEMENT). Состояние больных основной и контрольной групп оценивалось дважды: 1-й раз – тяжесть состояния при поступлении (CGI-S), 2-й раз – улучшение состояния перед выпиской (CGI-I).
Оценка качества ремиссии проводилась с использованием шкалы социально-ориентированного и социального функционирования (PSP). Состояние больных основной и контрольной групп в ремиссии оценивалось однократно, через месяц после выписки из стационара.
Анализ результатов исследования проводился с использованием стандартных статистических методов (дисперсионный анализ, t-критерий Стьюдента). Статистическая обработка результатов проводилась с использованием компьютерного пакета анализа данных программы MS-Excel.
Анализировались следующие показатели: показатели по шкале CGI (тяжесть состояния при поступлении и общая степень улучшения состояния при выписке), показатели по шкале PSP (через месяц после выписки из стационара), средняя продолжительность лечения в стационаре, длительность ремиссии после текущей госпитализации.
Результаты исследования
При оценке показателей пациентов по шкале CGI были получены следующие результаты:
Основная группа – при поступлении средний балл по шкале CGI-S - тяжесть заболевания составил - 6±0,7 балла, а к моменту выписки средний балл по шкале CGI-I – улучшение состояния составил - 2±0,6 балла.
Контрольная группа – при поступлении средний балл по шкале CGI-S - тяжесть заболевания составил - 6±0,5 балла, а к моменту выписки средний балл по шкале CGI-I – улучшение состояния составил - 2±0,8 балла.
Средние показатели тяжести заболевания при поступлении по шкале CGI-S и улучшения состояния при выписке по шкале CGI-I в основной и контрольной группах достоверно не отличались (p<0,05).
Таким образом можно сказать, что значимые различия в основной и контрольной группах по исходной тяжести заболевания и улучшению состояния после лечения отсутствовали.
При оценке показателей пациентов по шкале PSP (через месяц после выписки из стационара) были получены следующие результаты:Основная группа – крайне выраженного ухудшения функционирования, при котором больной нуждается в активной поддержке или в надзоре, у пациентов основной группы не наблюдалось. 73% пациентов имели разные степени ограниченного функционирования. 27% пациентов имели лишь слабо выраженные затруднения.
Контрольная группа – 7% пациентов имели крайне выраженное ухудшение функционирования, при котором больной нуждается в активной поддержке или в надзоре. 80% пациентов имели разные степени ограниченного функционирования. 13% пациентов имели лишь слабо выраженные затруднения.
Средняя продолжительность лечения в стационаре в основной группе составила 61 день, а средняя продолжительность лечения в стационаре в контрольной группе составила 54 дня, разница в сроках пребывания основной и контрольной групп статистически не значима (p>0,05).
Получается, что качественной ремиссии (по PSP – «слабо выраженные затруднения социального функционирования») в основной группе удалось достичь в 2 раза большему количеству пациентов по сравнению с контрольной группой, за сопоставимые сроки лечения в обеих исследуемых группах.
Средняя длительность ремиссии после текущей госпитализации оценивалась по длительности периода между госпитализациями пациентов. Она составила 303 дня в основной группе и 226 дней в контрольной группе. При этом различия значений этого показателя в обеих исследуемых группах являются статистически значимыми (p<0,05), т. е. можно сказать, что средняя продолжительность ремиссии после текущей госпитализации в основной группе более чем в 1,3 раза превышает соответствующий показатель контрольной группы.
Таблица 1. Сравнительные показатели основной и контрольной групп
В процессе исследования из основной группы выбыло 2 пациента, у какждого из которых развилась эпилептиформная реакция в виде единичного генерализованного судорожного пароксизма на высоте гипогликемии. Предположительная причина развития гипогликемической судорожной реакции у этих больных – трудно предсказуемая индивидуально повышенная скорость падения уровня сахара крови при стандартной скорости введения инсулина. Поскольку эти единичные судорожные пароксизмы могли оказать влияние на общую эффективность курса ФИКТ (по аналогии с электросудорожной терапией), то эти пациенты были исключены из исследования. В последующем (катамнез до 2-х лет) у этих больных признаков церебральной пароксизмальной активности зафиксировано не было.
В остальных случаях при развитии осложнений и отклонений от нормального протекания ФИКТ проводилась их своевременная адекватная коррекция, что позволило полностью провести все запланированные сеансы.
Обсуждение и выводы
При наличии примерно одинаковой исходной тяжести заболевания, после терапии различными методиками (ФИКТ + психофармакотерапия в основной группе и психофармакотерапия в контрольной группе) качественной ремиссии в основной группе удалось достичь в 2 раза большему количеству пациентов по сравнению с контрольной группой, за сопоставимые сроки лечения в обеих исследуемых группах, а показатель средней продолжительности ремиссии после текущей госпитализации в основной группе более чем в 1,3 раза превысил соответствующий показатель контрольной группы.
Таким образом, полученные в ходе исследования данные указывают на положительное влияние лечения методом ФИКТ в дополнение к психофармакотерапии на увеличение продолжительности и качества последующей ремиссии при параноидной шизофрении у пациентов молодого возраста с малым количеством госпитализаций в стационар и давностью заболевания до 2 лет.
Литература
- Атаманов А.А., Буйков В.А., Мамин Г.В., Перерва И.Г., Колмогорова В.В. Терапевтическая резистентность в позднем возрасте и пути ее преодоления / Актуальные вопросы терапии психических заболеваний : сб. науч.-практ. работ. - Челябинск, 2000. - С. 19-24.
- Кирпиченко А.А., Кирпиченко Ан.А. / Психиатрия: Учеб.- 4-е изд., Перераб. и доп. - Мн.: Выш. шк., 2001. - 606 С.: ил.
- Нельсон А.И. Краткое пособие для врачей по применению метода форсированной инсулинокоматозной терапии (ФИКТ) / Опубликовано на веб-сайте «Российский психореаниматологический ресурс» http://www.psychoreanimatology.org. – 2004. – Дата публикации 19.08.2004. - Доступ проверен 05.10.2010.
- Ackner B., Harris A., Oldham A. J. Insulin treatment of schizophrenia, a controlled study / Lancet. – 1957. – P. i:607-611.
- Перехов А.Я., Ковалев А.И., Дубатова И.В. Инсулинокоматозная терапия психических расстройств на современном этапе. Актуальные проблемы клинической, социальной и биологической психиатрии и наркологии. Материалы научно-практической конференции ЮФО 19-20 октября 2006 года.
- Блейхер В.М., Крук И.В. / Толковый словарь психиатрических терминов. – Воронеж: НПО “МОДЭК”, 1995. – 640 с.
«Анализ эффективности применения методики форсированной инсулинокоматозной терапии в комплексе с психофармакотерапией у больных с параноидной шизофренией»
© Р. Г. Гаевский, К. А. Маслов
ГУЗ «Пензенская областная психиатрическая больница им. К.Р. Евграфова» Отделение интенсивной психиатрической помощи №25
Gaevsky RG, Maslov KA. Analysis of effectiveness of combined treatment (forced insulin-coma therapy and psychopharmacological therapy) of patients with paranoid schizophrenia
Russian Federation, Penza, Evgraphov Regional psychiatric hospital
The authors compared the results of different treatment of two groups of schizophrenic patients: one group treated with combined method – forced insulin-coma therapy (FICT) + psychopharmacological therapy, and another – with psychopharmacological therapy alone. FICT is a modern variant of insuline-coma therapy with slow (1.5 i. e./min for the first treatment session) intravenous infusion of high doses of short-acting insulin, provided in intensive care unit. Both groups of 15 patients were of identical demographic and nosographic conditions.
Dynamics of psychiatric condition were assesed with CGI and PSP scales: before treatment, before discharge, and a month after it. Duration of remission before the next readmission in the hospital was analysed as well. Analysis of the results of the study was conducted using standard statistical methods (analysis of variance, Student’s t test, MS Excel statistical kit).
An analysis of the obtained data gives the reason to suggest that FICT has a positive impact on the duration and quality of remission in patients with paranoid schizophrenia.