Серотониновый синдром

06.04.2004Библиотека29 167 прочтений

© R. G. Schlienger und N. H. Shear Division of Clinical Pharmacology (Leiter: Prof. Dr. N. H. Shear), Sunnybrook Health Science Centre, University of Toronto, Canada
Перевод на русский язык опубликован в Интернет “Обзор современной психиатрии”, вып. 1, 1998.

В настоящее время известно много лекарственных средств, влияющих на обмен серотонина (5-гидрокситриптамина, 5-НТ), которые используются для лечения депрессии, тревожных состояний, мигрени, рвоты [41]. Серотониновый синдром был впервые описан Oates и Sjoerdsma в 1960 году у пациентов с депрессией [35]. В современной медицинской литературе число сообщений о нем постоянно возрастает. Это связано с тем, что повысилась частота назначения препаратов, влияющих на серотонинергическую систему.
Серотониновый синдром возникает преимущественно при назначении комбинаций различных серотонинергических средств и характеризуется триадой психических, нервно-мышечных и вегетативных расстройств. Теоретически любой из серотонинергических препаратов или их комбинация могут спровоцировать развитие серотонинового синдрома.
В большей части публикаций описывается развитие серотонинового синдрома при использовании комбинации необратимых неселективных ингибиторов МАО с такими серотонинергическими средствами, как антидепрессанты (кломипрамин, имипрамин), опиоиды (петидин, декстрометорфан), L-триптофан, литий [5, 38, 41, 43]. Кроме ингибиторов МАО к средствам, способным вызвать развитие этого синдрома, относятся селективные ингибиторы обратного нейронального захвата серотонина – SSRI (СИОЗС). Этот новый класс антидепрессантов все чаще находит свое применение при депрессиях, обсессивно-компульсивном расстройстве, булимии. У них меньше побочных действий и они менее токсичны, чем трициклические антидепрессанты.
СИОЗС в США назначают чаще, чем трициклические антидепрессанты. В Германии используют 4 представителя этого класса: циталопрам, флуоксетин, флувоксамин, пароксетин. Несмотря на то, что в целом СИОЗС реже вызывают побочные явления, чем ранее применявшиеся антидепрессанты, осложнения лечения и опасные взаимодействия с другими препаратами для них не являются редкостью. К тяжёлым осложнениям терапии СИОЗС относится серотониновый синдром.

Серотониновый синдром при лечении СИОЗС

Серотониновый синдром во время лечения СИОЗС как правило, возникает при одновременном назначении с другими серотонинергическими средствами, чаще всего при одновременном или последовательном применении с неселективными необратимыми ингибиторами МАО — изокарбоксазидом, фенилзином и транилципромином [3, 7, 13, 20, 24, 29, 41], а также комбинируют их с селективным обратимым ингибитором МАО-А — моклобемидом [4, 32], селективным обратимым ингибитором МАО-Б — селегилином [44], тразодоном [15], нефазодоном [18], литием [31, 36], кломипрамином [34], амитриптилином [1]. Развитие серотонинового синдрома может также спровоцировать одновременное назначение СИОЗС c буспироном, карбамазепином, L-триптофаном, декстрометорфаном [39], трамадолом [12, 39], применяемыми при мигрени дигидроэрготамином и суматриптаном [28], антипаркинсоническим препаратом леводопа. Появляются отдельные сообщения о возникновении серотонинового синдрома при монотерапии СИОЗС в начале курса терапии [14], при резком повышении их дозировки [26] или интоксикации [19].

Клиника и диагностика

Наиболее частыми симптомами серотонинового синдрома являются атаксия, миоклонии, гиперрефлексия, гипергидроз, тремор, ригидность мышц, возбуждение, спутанность сознания [30, 43]. Изменения поведения относятся к наиболее ранним его симптомам и часто неправильно интерпретируются как ухудшение течения или обострение основного психического заболевания. Это может привести к опасному повышению дозировки ответственного за развитие синдрома лекарства.
Клиническая картина серотонинового синдрома может включать в себя и другие симптомы (табл.1): гипертермию (более 40,5°C), которая представляет опасность для жизни некоторых больных, эпилептиформные припадки, дыхательную недостаточность, диссеминирующую внутрисосудистую коагулопатию, рабдомиолиз, печеночную, почечную и мультиорганную недостаточности [27, 41]. В литературе описано, по меньшей мере, 12 случаев смерти от серотонинового синдрома [3, 20, 21, 32, 27].
Синдром обычно развивается вскоре после повышения дозы препарата или добавления к нему другого медикаментозного средства с серотонинергическим действием. В половине опубликованных случаев симптомы возникали в течение первых двух часов, в 25 % — позже, чем через сутки после изменения режима дозирования [30].
В отдельных сообщениях описано возникновение синдрома после отмены СИОЗС и назначения ингибиторов МАО, причем последние назначались через несколько недель после отмены СИОЗС. Наиболее часто так бывает после назначения флуоксетина, так как он сам имеет период полувыведения 1 — 3 дня, а его активный метаболит норфлуоксетин — 1 — 3 недели. Норфлуоксетин можно обнаружить в крови даже через 6 недель после отмены флуоксетина. На основании этих данных рекомендуется делать перерыв между отменой СИОЗС и назначением ингибиторов МАО либо других серотонинергических веществ: для флуоксетина — 5 недель (у пожилых пациентов — 8 недель), для сертралина, пароксетина и флувоксамина — 2 недели.

Таблица 1. Возможные клинические и клинико-химические проявления серотонинового синдрома
Изменения в психическом статусе:
Ажитация, тревого, делирий, эйфория, маниакальный синдром, галлюцинации, спутанность сознания, мутизм, кома.
Симптомы вегетативной дисфункции:
Боли в животе, диарея, гипертермия (от субфебрилитета до 42° и выше), головные боли, слезотечение, мидриаз, тошнота, тахикардия, тахипноэ, колебания артериального давления
Нервно-мышечные нарушения
Акатизия, двусторонний симптом Бабинского, эпилептиформные припадки, гиперрефлексия, нарушения координации миоклонии, горизонтальный и вретикальный нистагм, окулогирные кризы, опистотонус, парастезии, регидности мышц, тремор.
Вторичные осложнения
Повышенная концентрация креатинкинина, диссеминирующая внутрисосудистая коагулопатия, миоглобинурия, почечная, печеночная и мультиорганная недостаточность, рабдомиолиз.

Не существует специфических лабораторных исследований, данные которых можно было бы использовать в диагностике серотонинового синдрома. Они важны для диагностики осложнений (метаболического ацидоза, диссеминирующей внутрисосудистой коагулопатии, рабдомиолиза) и наблюдения за больным. Определение плазматических концентраций серотонергических препаратов особой роли не играет, так как в большинстве случаев серотонинового синдрома они не превышают допустимого уровня, а их наличие в токсических концентрациях не является обязательной предпосылкой для его развития [23, 30]. Диагноз основывается на клинических симптомах, особенностях действия принимаемых препаратов и результатах исключения болезней с похожей клинической картиной.
Sternbach [43] предложил следующие критерии для диагностики серотонинового синдрома:
а) с началом терапии серотонинергическим веществом, или с повышением его дозы, или с добавлением другого серотонинергического вещества связаны как минимум 3 из ниже описанных симптомов:

Ажитация Лихорадка
Гиперрефлексия Миоклонии
Диарея Нарушения координации
Диафорез (Гипергидроз. - Примеч. ред.) Потрясающий озноб
Изменения психического статуса (спутанность, гипомания) Тремор

б) исключены другие возможные причины — инфекции, метаболические нарушения, интоксикации препаратами, синдром отмены и др.;
в) непосредственно перед возникновением симптомов болезни пациенту не назначали нейролептик или не повышали его дозу (если он был назначен давно).

Дифференциальный диагноз

Прежде всего необходимо дифференцировать серотониновый синдром и такие состояния как, энцефалит, злокачественный нейролептический синдром (ЗНС), злокачественную гипертермию, кататонию, а также различные интоксикации (табл. 2). Из-за сходства клинической картины серотонинового синдрома и ЗНС, дифференцировать эти состояния иногда трудно. ЗНС представляет собой идиосинкразическую реакцию при применении нейролептиков — чаще всего нейролептиков с выраженным действием на D2-рецепторы и, в особенности, депо-нейролептиков. ЗНС практически никогда не возникает при монотерапии антидепрессантами [23]. ЗНС характеризуется изменениями психического статуса, тяжелой гипертермией, ригидностью мышц, вегетативными нарушениями (колебаниями артериального давления, аритмиями) [16, 33].
Таблица 2. Состояния, которые необходимо отличать от серотонинового синдрома
Болезни (состояния) Интоксикации
Энцефалиты Холинолитикам
Гипертиреоидизм Амфетаминами
Гипертонический криз Литием
Кататония LSD
Злокачественный
нейролептический синдром Кокаином
Злокачественная гипертермия Ингибиторами МАО
Септицемия Фенциклидином
Синдром “ригидного человека” Салицилатами
Столбняк Стрихнином

Латентный период, от назначения нейролептика или повышения его дозы до появления признаков ЗНС, обычно продолжается от 3 до 9 дней [5]. Концентрация креатинкиназы повышена почти у всех пациентов с ЗНС. У части пациентов наблюдается также рабдомиолиз, миоглобинурия и полиморфно-ядерный лейкоцитоз [16].
Таким образом, и у больных ЗНС, и у пациентов с серотониновым синдромом наблюдаются гипертермия, ригидность мышц, вегетативные нарушения, изменения в психическом состоянии, повышение активности креатинкиназы. Серотониновый синдром можно охарактеризовать как первичное гиперсеротонинергическое состояние, тогда как ЗНС возникает преимущественно в связи с блокадой дофаминовых рецепторов [20].
Для дифференциации ЗНС и серотонинового синдрома можно использовать следующие критерии:
а) серотониновый синдром дебютирует, как правило, с выраженного психомоторного возбуждения в форме делирия, который сочетается с артериальной гипертензией, миоклониями, гиперрефлексией и эпилептиформными припадками. У больных с ЗНС наблюдаются акинетический ступор, гипорефлексия и колебания артериального давления [22];
б) при серотониновом синдроме симптоматика развивается быстрее (чаще в течение нескольких часов после назначения препарата или повышения его дозы) [5];
в) гипертермия, повышение уровня креатинкиназы и лейкоцитоз при ЗНС более выражены, чем при серотониновым синдромом [5];
г) при ЗНС не бывает мидриаза [5, 27].
Исходя из общности клинической картины обоих состояний, можно предположить, что патофизиологические механизмы их развития схожи [27].

Патогенез

Серотониновый синдром чаще возникает при комбинированном назначении серотонинергических медикаментозных средств. Это ведет к повышению концентрации серотонина в ЦНС посредством различных механизмов:
1 Повышение синтеза серотонина (L-триптофан).
2 Прямое воздействие на серотониновые рецепторы (литий, буспирон).
3 Повышение высвобождения серотонина из пресинаптической мембраны (этанол, кокаин, декстрометорфан, петидин, фенфлурамин).
4 Уменьшение обратного захвата серотонина (кломипрамин, тразодон, циталопрам, флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, сертралин, декстрометорфан, петидин, фенфлурамин).
5 Уменьшение распада серотонина (ингибиторы МАО, имипрамин) [5,6,34].
Кроме фармакодинамических взаимодействий, определенную роль играют и фармакокинетические взаимодействия. Флуоксетин, флувоксамин, пароксетин и сертралин в различной степени угнетают активность изоферментов цитохрома-Р450. Это ведёт к замедлению метаболизма тех серотонинергических веществ, которые являются субстратом для цитохрома-Р450, что может повысить риск развития серотонинового синдрома [6]. Так, Skop et al. [39] описали развитие серотонинового синдрома после одновременного назначения пароксетина, который является сильным ингибитором цитохрома-Р4502 D6 [9], и декстрометорфана, который является для него субстратом и эталонным веществом для фенотипирования полиморфизма CYP2 D6 [10]. В данном случае, наряду с армакодинамическими по-видимому, имеют значение и фармакокинетические взаимодействия [17, 40].
Точные механизмы развития серотонинового синдрома неизвестны [27]. Предполагают, что он развивается при комбинированной стимуляции 5-HT1A и 5-HT2-рецепторов [5]. Серотонин может связываться с многочисленными субтипами пре- и постсинаптических 5-НТ рецепторов. Важную роль в механизме развития синдрома играет стимуляция этих рецепторов в дорсальных и срединных ядрах шва мозгового ствола и спинного мозга [5]. Могут также играть роль врожденные и приобретенные факторы, такие, как изменение периферического метаболизма серотонина, нарушения биотрансформации серотонинергических веществ, активация других субтипов серотониновых рецепторов и взаимодействия с другими нейротрансмиттерными системами [6].

Частота

Популяционные проспективные исследования серотонинового синдрома редки. Данные о частоте его возникновения вообще и при лечении СИОЗС в частности отсутствуют. Полная клиническая картина серотонинового синдрома встречается, вероятно, достаточно редко. Однако отдельные его симптомы появляются достаточно часто у больных, получающих серотонинергические препараты. Серотониновый синдром представляет собой, по-видимому, конечную часть спектра эффектов, которые возникают во время монотерапии или комбинированного применения серотонинергических медикаментозных средств. Определенную роль играют такие факторы, как исходное клиническое состояние пациента, действие дополнительно назначенных препаратов, физическая нагрузка, которые могут привести к тому, что у пациента может проявиться полная картина серотонинового синдрома [41].

Лечение

Проспективные исследования, касающиеся терапии серотонинового синдрома, отсутствуют. Стратегия лечения в основном опирается на данные, полученные при экспериментах на животных или из описаний отдельных случаев [42, 43]. Чаще всего серотониновый синдром протекает без тяжелых последствий. Основное мероприятие — отмена всех серотонинергических препаратов [23], что у большинства пациентов приводит к быстрому уменьшению симптомов в течение 6 – 12 часов, и к их полному исчезновению в течение суток [41]. Лечение в легких случаях включает госпитализацию, для уменьшения миоклоний назначают бензодиазепины (диазепам, лоразепам), для понижения температуры тела применяют парацетамол и внешнее охлаждение [6, 41].
Подъем температуры тела до 40,5°C и более свидетельствует об угрозе для жизни пациента. Таким пациентам необходимы интенсивное внешнее охлаждение, эндотрахеальная интубация, перевод на ИВЛ и введение миорелаксантов. Перевод на ИВЛ и введение миорелаксантов бывают эффективными при лечении гипертермии и предупреждение таких её осложнений, как рабдомиолиз и внутрисосудистая диссеминирующая коагулопатия [41].
Появились сообщения об эффективности неспецифических антагонистов 5-НТ1 и 5-НТ2-рецепторов метисергида и ципрогептадина [3, 24, 41].

Заключение

Серотониновый синдром — это, как правило, благоприятно протекающее, однако в некоторых случаях опасное для жизни осложнение при лечении серотонинергическими средствами. К его развитию может привести широкий спектр лекарств, в том числе СИОЗС. Чтобы уменьшить вероятность его развития, необходимо, по возможности, отказаться от комбинации различных серотонинергических лекарств или проводить такое лечение под строгим наблюдением врача. Так как типичной клинической картины синдрома не бывает, изменения психического статуса, вегетативные и нейромышечные симптомы у больных, получающих лечение СИОЗС, должны расцениваться как возможные признаки серотонинового синдрома. Немедленная отмена всех серотонинергических веществ приводит в большинстве случаев к быстрому исчезновению симптоматики.
Благодарность: авторы сердечно благодарят госпожу Sandra R. Knowles и господина д-ра Christoph R. Meier за просмотр рукописи. Д-р Schlienger получал стипендию от Швейцарского Национального фонда поддержки научных исследований.

Литература

  1. Aiderman. C.P., P.C. Lee: Comment: Serotonin syndrome associated with combined sertralin-amitriptyline treatment. Ann. Pharmcother. 30 1996, 1499 — 1500.
  2. Baetz, M.D. Malcolm: Serotonin syndrome from fluvoxamine and buspirone. Canad. J. Psychiatry 40 (1995), 428 — 429.
  3. Beasley, C.M., D.N. Masica. J.H. Heiligenstein, D. E. Wheadon, R.L. Zerbe: Possible monoamine oxidase inhibitor — serotonin uptake inhibitor interaction: Fluoxetine clinical data and preclinical findings. J. Clin. Psychopharmacol. 13 (1993), 312 — 320.
  4. Benazzi, F.: Serotonin syndrome with moclobemide-fluoxetine combination Pharmacopsychiatry 29 (1996), 162.
  5. Bodner, R.A., T. Lynch. L. Lewis, D. Kahn: Serotonin syndrome. Neurology 45 (1995), 219 — 223.
  6. Brown, T.M., B.P. Skop, T.R. Mareth: Pathophysiology and management of the serotonin syndrome. Ann. Pharmacother. 30 (1996), 527 — 533.
  7. Coplan, J.D., J.M. Corman: Detectable levels of fluoxetine metabolites after discontinuation: An unexpected serotonin syndrome. Amer. J. Psychiatry 150 (1993), 837.
  8. Corkeron, M. A.: Serotonin syndrome — a potentially fatal complication of antidepressant therapy. Med. J. Aust. 163 (1995), 481 — 482.
  9. Crewe, J. K., M. S. Lennard, G. T. Tucker, F. R. Woods, R. E. Haddock. The effect of selective serotonin re-uptake inhibitors on cytochrome P4502 D6 (CYP2 D6) acitivity in human liver microsomes. Brit. J. clin. Pharmacol. 347 (1992), 262 — 265.
  10. Dayer, P., T. Leeman, R. Striberni: Dextromethorphan O-demethylation in liver microsomes as a prototype reaction to monitor cytochrome P-450 db1 acitivity. Clin. Pharmacol. Ther. 45 (1989), 34 — 40.
  11. Dursun, S. M., V. M. Mathew, M. A. Reveley: Toxic serotonin syndrome after fluoxetine plus carbamazepine. Lancet 342 (1993), 442 — 443.
  12. Egberts, A. C. G., J. ter Borgh, C. C. E. Brodie-Meijer: Serotonin syndrome attributed to tramadol addition to paroxetine therapy. Int. clin. Psychopharmacol 12 (1997), 181 — 182.
  13. Feighner, J. P., W. F. Boyer, D. L. Tyler, R. J. Neborsky: Adverse consequences of fluoxetine-MAOI combination therapy. J. clin. Psychiatry 51 (1990), 222 — 225.
  14. Fischer, P.: Serotonine syndrome in the elderly after antidepressive monotherapy. J. clin. Psychopharmacol. 15 (1995), 440 — 442.
  15. George, T. S., L. S. Godleski: Possible serotonin syndrome with trazodone addition to fluoxetine. Biol. Psychiatry 39 (1996), 383 — 386.
  16. Guze, B. H., L. R. Baxter: Neuroleptic malignant syndrome. New Engl. J. Med. 313 (1985), 163 — 166.
  17. Harvey, A. T., M. Burke: Comment on: The serotonin syndrome associated with paroxetine, an over-the-counter cold remedy, and vascular disease. Amer. J. Emerg. Med. 13 (1995), 605 — 606.
  18. John, L., M. M. Perreault, T. Tao, P. G. Blew: Serotonin syndrome associated with nefazodone and paroxetine. Ann. Emerg. Med. 29 (1997), 287 — 289.
  19. Kaminski, C. A., M. S. Robbins, R. E. Weibley: Sertraline intoxication in a child. Ann. Emerg. Med. 23 (1994), 1371 — 1374.
  20. Keltner, N., C. P. Harris: Serotonin syndrome. A case of fatal SSRI/MAOI interaction. Persp. Psychiatr. Care 30 (1994), 26 — 31.
  21. Kline, S. S., L. S. Mauro, D. M. Scala-Barnett, D. Zick: Serotonin syndrome versus neuroleptic malignant syndrome as a cause of death. Clin. Pharm. 8 (1989), 510 — 514.
  22. Konig, F., M. Loble, M. Wolfersdorf. Depressiver Stupor — malignes neuroleptisches Syndrom — Serotonin-Syndrom. Ein kasuistischer Beitrag zu einer schwierigen Differentialdiagnose. Nervenarzt 67 (1996), 407 — 412.
  23. Lane, R., D. Baldwin: Selective serotonin reuptake inhibitor-induced serotonin syndrome: Review. J. clin. Psychopharmacol. 17 (1997), 208 — 221.
  24. Lappin, R. I.. E. L. Auchincloss: Treatment of the serotonin syndrome with cyproheptadine. New Engl. J. Med. 331 (1994), 1021 — 1022.
  25. Le Cavorzin, P. S. Sarkis, C. C. Beneton, J. F. Pinel, L. Maruelle, P. Le Vaou, H. Allain: Fluvoxamine et syndrome serotoninergique chez un malade parkinsonien. Therapie 51 (1996), 195 — 196.
  26. Lenzi, A., S. Raffaelli, D. Marazziti: Serotonin syndrome-like symptoms in a patient with obsessive-compulsive disorder, following inappropriate increase in fluvoxamine dosage. Pharmacopsychiat. 26 (1993), 100 — 101.
  27. Martin, T. G.: Serotonin syndrome. Ann. Emerg. Med. 28 (1996), 520 — 526.
  28. Mathew, N. T., G. E. Tietjen, R. C. Lucker: Serotonin syndrome complicating migraine pharmacotherapy. Cephalalgia 15 (1996), 323 — 327.
  29. Miller, F., R. Friedman, J. Tanenbaum, A. Griffin: Disseminated intravascular coagulation and acute myoglobinuric renal failure: a consequence of the serotonergic syndrome. J. clin. Psychopharmacol. 11 (1991), 277 — 279.
  30. Mills, K. C.: Serotonin syndrome. Am. Fam. Phys. 52 (1995), 1475 — 1482.
  31. Muly, E. C., W. McDonald, D. Steffens, S. Book:Serotonin syndrome produced by a combination of fluoxetine and lithium. Amer. J. Psychiatry 150 (1993), 1565.
  32. Neuvonen. P. J., S. Pohjola-Sintonen, U. Tacke, E. Vuori: Five fatal cases of serotonin syndrome after moclobemide-citalopram or moclobemide-clomipramin overdoses. Lancet 342 (1993), 1419.
  33. Nierenberg. D. W., M. Disch, E. Manheimer, J. Patterson, J. Ross, G. Silvestri, E. Summerhill: Facilitating prompt diagnosis of the neuroleptic malignant syndrome. Clin. Pharmacol. Ther. 50 (1991), 580 — 586.
  34. Nijhawan, P. K., G. Katz, S. Winter: Psychiatric illness and the serotonin syndrome: An emerging adverse drug effect leading to intensive care unit admission. Crit. Care Med. 24 (1996), 1086 — 1089.
  35. Oates, J. A., A. Sjoerdsma: Neurologic effects of tryptophan in patients receiving a monoamine oxidase inhibitor. Neurology 10 (1960), 1070 — 1078.
  36. Ohman, R., O. Spigset: Serotonin syndrome induced by fluvoxamine-lithium interaction. Pharmacopsychiatry 26 (1993), 263 — 264.
  37. Power, B. M., M. Pinder, L. P. Hackett, K. F. Ilett: Fatal serotonin syndrome following a combined overdose of moclobemide, clomipramine and fluoxetine. Anaesth. Intens. Care 23 (1995), 499 — 502.
  38. Shulman, R. W.: The serotonin syndrome: A tabular guide. Canad. J. Clin. Pharmacol. 2 (1995), 139 — 144.
  39. Skop, B. P., J. A. Finkelstein, T. R. Mareth, M. R. Magoon, T. M. Brown: The serotonin syndrome associated with paroxetine, an over-counter cold remedy, and vascular disease. Amer. J. Emerg. Med. 12 (1994), 642 — 644.
  40. Skop, B. P., T. M. Brown. T. R. Mareth: The serotonin syndrome associated with paroxetine. Amer. J. Emerg. Med. 13 (1995), 606 — 607.
  41. Sporer, K. A.: The serotonin syndrome. Implicated drugs, pathophysiology and management. Drug. Saf. 13 (1995), 94 — 104.
  42. Steiner, W., R. Fontaine: Toxic reaction following the combined administration of fluoxetine and L-tryptophan. Five case reports. Biol. Psychiatry 21 (1986), 1067 — 1071.
  43. Sternbach, H.: The serotonin syndrome. Amer. J. Psychiatry 148 (1991), 705 — 713.
  44. Suchowersky, O., J. D de Vries: Interaction of fluoxetine and selegiline. Canad. J. Psychiatry 35 (1990), 571 — 572.

Dr. R. G. Schlienger, Prof. Dr. N. H. Shear, MD, FRCPC
Division of Clinical Pharmacology, Rm. E-240
Sunnybrook Health Science Centre
2075 Bayview Ave.
Toronto, ON M4 N 3 M5
Canada
Tel.: 00416 480 6100 ext. 3654
Fax: 00416 480 6025
E-Mail: schlieng@srcl.sunnybrook.utoronto.ca

СЕРОТОНИНОВЫЙ СИНДРОМ
Потенциально тяжелое побочное действие селективных ингибиторов обратного захвата серотонина
© R. G. Schlienger und N. H. Shear Division of Clinical Pharmacology (Leiter: Prof. Dr. N. H. Shear), Sunnybrook Health Science Centre, University of Toronto, Canada
Management of treatment refractory schizophrenia
British Journal of Psychiatry (1996), 169 (suppl.31), 15-20
Перевод на русский язык опубликован в Интернете - “Обзор современной психиатрии”, вып. 1, 1998.